Diagnosi della celiachia

Obiettivi formativi

Entro la fine di questo modulo, i partecipanti saranno in grado di:

• Descrivere i sintomi comuni di una sospetta celiachia (malattia celiaca, MC)
• Ricordare i test ottimali per specifici gruppi di pazienti
• Riferire altri test utili per una migliore diagnosi e gestione della MC

Chi deve sottoporsi ai test per la MC?

• Pazienti con sintomi clinici associati alla MC
• Pazienti con condizioni associate a un aumento di rischio di MC
• Pazienti con parenti di primo grado affetti da MC
• Anamnesi e sintomi indicativi di MC sono elencati nella tabella seguente.^1,2

Perché la MC è difficile da diagnosticare?

• La MC può essere difficile da diagnosticare a causa delle sue plurime manifestazioni cliniche e della sovrapponibilità dei suoi sintomi con quelli del SII.¹
• In alcune aree geografiche, vi è una consapevolezza limitata rispetto agli approcci diagnostici efficaci (o alla migliore prassi) tra gli operatori sanitari (HCP) e i pazienti.
• Anche i miti comuni sulla MC possono contribuire a una diagnosi erronea e a tassi elevati di sottodiagnosi.^1,3,5

Perché eseguire i test per la MC?

• Si stima che per ogni caso di MC diagnosticato, ne esistano circa altri 4 non diagnosticati.⁶
• Il malassorbimento da MC causa danni alla mucosa dell'intestino tenue, provocando una riduzione della superficie assorbente, degli enzimi digestivi del lume e pancreatici e il conseguente malassorbimento di micronutrienti, come ferro, vitamine e acido folico.²
• I pazienti affetti da MC non trattata a lungo termine hanno un elevato rischio di sviluppare linfomi e altri tipi di tumori maligni, nonché di infertilità, problemi ossei e una maggiore mortalità per altre complicanze della MC.¹
• Nei pazienti affetti da MC sintomatica, l'introduzione di una DSG può portare a un aumento significativo della qualità di vita.^1,5
• Il rilevamento proattivo di casi attraverso lo screening per la MC nei gruppi ad alto rischio, con una soglia bassa per i test sierologici, è considerato l'approccio migliore per l'individuazione di pazienti affetti da MC. Sebbene la MC soddisfi numerosi criteri dell'OMS per lo screening di massa, al momento non sussistono prove sufficienti a favore di un suo beneficio, soprattutto fra gli asintomatici.^1-3,5-7
• Vi è un bisogno urgente di aumentare la consapevolezza tra medici e pediatri rispetto all'ampia varietà della presentazione clinica della MC e il ruolo cardine dei test sierologici in una diagnosi efficace della malattia.¹

Tipi di metodi diagnostici

• Prima di procedere con gli esami, è fondamentale assicurarsi che il/la paziente consumi glutine, altrimenti, in caso di dieta senza glutine, qualsiasi test diagnostico (sierologico o bioptico) darebbe un risultato negativo per la MC.⁷
• Ai test non si devono sottoporre i neonati che non abbiano ancora introdotto il glutine nella dieta.²

Test sierologici

• I test sierologici si basano sull'immunoglobulina A (IgA) o l'immunoglobulina G (IgG). I test basati sulle IgG sono utili in pazienti affetti da deficit selettivo di IgA. Nessun test sierologico ha una sensibilità o specificità perfetta; per questo, per ottenere un risultato più certo, è possibile combinare diversi test sierologici.³
• Test sierologici per la MC^1-3,7-8

• Gliadine native: A causa della loro bassa sensibilità e specificità, i test degli anticorpi per le gliadine native non sono più indicati a fini diagnostici.¹
• Combinazioni di test: La combinazione di test sierologici per la ricerca di diversi antigeni, come le IgA-TG2 e IgG-DGP, può essere utile.¹ Tuttavia, studi recenti hanno indicato che la positività per le IgG-DGP in assenza di IgA anti-TG2 potrebbe non essere specifica della MC.³

Istologia ed endoscopia

Biopsia:

• La combinazione di una biopsia dell'intestino tenue e un test sierologico positivo è considerata lo standard di riferimento per la conferma della diagnosi di MC.⁷
• Nella MC, l'atrofia dei villi può essere parziale; pertanto, occorre sottoporre ad analisi istologica almeno quattro biopsie del duodeno distale e due biopsie del bulbo.^5,7
• Le variazioni alla biopsia duodenale nella MC sono generalmente categorizzate in base alla classificazione di Marsh (si rimanda al Capitolo 1).¹
• I risultati istologici più caratteristici nei pazienti affetti da MC includono i seguenti:¹
  • Maggiore densità dei linfociti intraepiteliali
  • Rapporto villo-cripta ridotto
  • Villi smussati o atrofici
  • Infiltrazione di cellule mononucleate nella lamina propria
  • Cambiamenti epiteliali
• La presenza di uno solo di questi cambiamenti aumenta la possibilità di una diagnosi diversa.⁷
• I cambiamenti istologici nella MC sono distintivi, ma non specificamente indicativi di MC, poiché cambiamenti simili sono osservabili anche in presenza di determinate infezioni o enteropatie (malattia intestinale).¹

Endoscopia:

• L'endoscopia non è sufficiente per rilevare la MC, ma certi risultati dovrebbero sollevare il sospetto di MC:¹
  • Dentellatura (scalloping) delle pliche duodenali
  • Incisure sulle pliche e aspetto a mosaico della mucosa
  • Appiattimento delle pliche
  • Numero ridotto di pliche
  • Assenza di villi
  • Aspetto granulare del bulbo duodenale
• Le biopsie endoscopiche sono indicate in caso di pazienti con anomalie duodenali o di sospetta MC con pliche nella norma all'endoscopia, poiché esistono molti pazienti con MC confermata e pliche apparentemente normali.¹
• In uno studio tra i bambini con sospetta MC, DGP positivi ma anti-TG2 negativi, solo il 5% (8/148) presentava atrofia villosa alla biopsia.⁹
• L'endoscopia con videocapsula è indicata solo per i pazienti con sierologia positiva per la MC che non possono sottoporsi a endoscopia con biopsia o in caso di sospette lesioni o complicanze (digiunite ulcerosa) nella parte inferiore dell'intestino.³ Questo metodo non consente di ottenere campioni di tessuto per l'analisi istologica. La sensibilità è limitata, al pari dell'endoscopia convenzionale, ma il metodo è meno invasivo e offre una buona specificità.³

Genotipizzazione HLA

• Il solo test dell'antigene leucocitario umano (Human Leukocyte Antigen, HLA) non è sufficiente per la diagnosi.^8,10
• La negatività al test degli aplotipi HLA-DQ2/DQ8 rende la MC molto improbabile.³
• Circa il 30-40% della popolazione generale è portatore degli aplotipi HLA-DQ2 e/o DQ8 e non sviluppa la MC.¹⁰
• La frequenza degli HLA-DQ2/DQ8 tra i parenti di primo grado di pazienti con MC è generalmente più alta rispetto alla popolazione generale (circa 50-90%).^11-13 Il rischio di sviluppare la MC per le persone portatrici degli alleli a rischio è stimato tra il 36 e il 53%.¹⁰
• I test HLA possono essere utilizzati per escludere la DC in pazienti che seguono già una DSG o con enteropatia idiopatica simil-celiachia.⁷
• I test HLA possono essere utili per identificare soggetti ad alto rischio tra coloro che hanno parenti affetti da MC o disturbi genetici specifici.³
  • Può rassicurare in caso di esito negativo o indicare la necessità di monitoraggio o screening se positivo.³
  • È stato dimostrato che quasi il 50% dei pazienti con MC recentemente diagnosticata all'interno delle famiglie è asintomatico.¹
  • La tipizzazione DQ è meno efficace per la stima del rischio di MC nelle malattie autoimmuni, che di per sé possono essere correlate agli aplotipi DQ2 o DQ8 anche in assenza di MC.^14-16

Immunofluorescenza cutanea

• La dermatite erpetiforme (DE) è un sintomo extraintestinale comune della MC. La diagnosi di DE è confermata dall'immunofluorescenza cutanea volta a rilevare depositi granulari di IgA nelle papille dermiche. Un test con esito positivo è sufficiente a dimostrare la MC in pazienti con DE, indipendentemente dalle anomalie sierologiche e istologiche intestinali.¹⁷

Algoritmo diagnostico

Per confermare la diagnosi di MC, occorrono diversi metodi diagnostici. Utilizzare un unico metodo (anamnesi, esame clinico, sierologia, test dell'antigene leucocitario umano o istopatologia) non è considerato sufficiente per la diagnosi.¹⁸ La sola valutazione clinica per la MC è fortemente sconsigliata, poiché strettamente associata a diagnosi errate e può essere di aiuto solo a una minoranza dei pazienti.¹

Prima i test sierologici

• I test per la misurazione delle IgA anti-TG2 e delle IgA sieriche totali sono considerati i test di prima linea sia per la MC sintomatica che per quella asintomatica.¹
  • La negatività agli anticorpi anti-TG2 e IgA totali normali è sufficiente a escludere la MC nei pazienti con basso sospetto di MC.⁷
• Nei bambini, un titolo elevato di anti-TG2 (≥10 volte l'LSN) con positività agli EMA da un secondo campione ematico sono sufficienti per confermare la MC senza necessità di biopsia.¹⁸
  • L'opzione di una diagnosi senza biopsia deve essere discussa con i famliari del/della paziente.¹⁸
  • I bambini con positività agli anti-TG2, ma con positività agli anti-DGP con risultato ≤10 volte l'LSN o isolata devono essere sottoposti a biopsia intestinale per ridurre il rischio di diagnosi falso positiva.¹⁸
  • I test degli anti-DGP non sono indicati per la conferma della MC in bambini con titolo elevato di anti-TG2.¹⁸
• Negli adulti, la combinazione di un test sierologico anti-TG2 o EMA positivo, insieme ad anomalie villose alle biopsie intestinali, è attualmente il miglior criterio diagnostico per la MC.¹
  • L'opzione di omettere la biopsia e affidarsi a test sierologici altamente positivi (come da linee guida pediatriche) è stata presa in considerazione anche per gli adulti, pur non essendo il criterio diagnostico “gold standard” raccomandato dalla maggior parte delle linee guida.^1–3,5,7
• Nei pazienti con test anti-TG2/EMA negativo e tipizzazione HLA-DQ2/DQ8 negativa, la MC può essere esclusa.^1,3
  • Nei pazienti con test anti-TG2/EMA positivo, alcuni metodi di tipizzazione HLA-DQ potrebbero non rilevare alleli DQ2 o DQ8 rari o loro varianti^18,19
• Nella Figura 1 si mostra l'algoritmo diagnostico suggerito per i test sierologici.

Figura 1: Algoritmo diagnostico sierologico per la celiachia. Adattato da Pelkowski e Viera 2014.⁸

Conferma della diagnosi sulla base dell'istologia

Tipo II/III secondo Marsh

• La MC può essere confermata per i pazienti con positività agli anticorpi anti-TG2 e lesioni di tipo II o III secondo Marsh.³

Tipo I secondo Marsh

• Sebbene le lesioni di tipo I secondo Marsh (architettura villosa normale e aumento dei linfociti intraepiteliali) rientrino nello spettro istologico della MC, solo il 16% dei casi con lesioni di tipo I secondo Marsh è affetto da MC.³
• Le lesioni di tipo I secondo Marsh sono osservabili anche in altre enteropatie, allergie alimentari, condizioni post-infettive, ecc. e possono non rispondere positivamente alla DSG.³
• I pazienti che manifestano la dermatite erpetiforme come sintomo d'esordio possono avere un'istologia normale (Marsh 0) o Marsh I al momento della diagnosi iniziale. In tali casi, un risultato positivo al test dell'immunofluorescenza cutanea può confermare la diagnosi (un test istologico cutaneo di routine non è né specifico né sufficiente).¹⁷
• Per i pazienti sintomatici e/o individui con classificazione Marsh I e risultati di laboratorio anomali:
  • se vi è positività agli anti-TG2 ed EMA, la MC è molto probabile; un'architettura villosa normale accompagnata da positività agli anti-TG2 ed EMA confermata e HLA-DQ corretto è detta MC potenziale e richiede un follow-up da parte di uno specialista³
  • In caso di negatività agli anti-EMA, occorre condurre un test HLA. In assenza degli aplotipi HLA-DQ2/8, la MC è da escludere, mentre la loro presenza non fornisce alcuna prova conclusiva sicura e occorre effettuare un altro test dopo 6-12 mesi³
• Nella Figura 2 si mostra l'algoritmo diagnostico suggerito per i pazienti con sierologia positiva e istologia di categoria Marsh I.

Marsh 0 (istologia normale)

• In caso di titolo elevato di anti-TG2 e referto istologico normale:
  • Le biopsie devono essere valutate da un anatomo-patologo esperto in MC, con particolare riguardo alle modalità di prelievo del campione bioptico e all'orientamento di presentazione.
  • La biopsia può essere ripetuta dopo un'assunzione deliberata di glutine o un follow-up più lungo dopo aver seguito una dieta contenente glutine.³
  • È necessario eseguire un test HLA e anti-EMA.³
  • La presenza di depositi di anticorpi anti-transglutaminasi di tipo IgA nei tessuti intestinali supporta la diagnosi di MC, ma questo test viene condotto solo in laboratori specializzati.²⁰

Figura 2: Approccio diagnostico suggerito per i pazienti con sierologia positiva e istologia di categoria Marsh I. Adattato da Al-Toma A, et al. 2019.³

Metodi diagnostici ottimali: La cascata diagnostica¹

• Un approccio diagnostico universale “gold standard” richiederebbe la sussistenza di un'epidemiologia e contesto clinico comparabili in tutto il mondo, con test diagnostici e opzioni di trattamento medico ampiamente disponibili.
• Le Linee guida globali per la celiachia dell'Organizzazione mondiale di gastroenterologia (World Gastroenterology Organisation, WGO) raccomandano le cascate diagnostiche, che forniscono opzioni sensibili alle risorse e al contesto per la diagnosi di MC.
• Il medico deve sempre partire dalla raccolta dell'anamnesi clinica e dall'esame obiettivo. Poi, occorre seguire i flussi di lavoro descritti di seguito in base alle opzioni disponibili per ciascuna risorsa.

Adattato dalle Linee guida globali per la celiachia della WGO. 2016¹

Assunzione deliberata di glutine

• L'assunzione deliberata di glutine è una procedura diagnostica controllata sotto supervisione medica ed è utile quando una diagnosi finale di MC è discutibile o si è rivelata insufficiente in una persona che sta già seguendo una DSG.⁵
• L'assunzione deliberata di glutine di routine non è più consigliata per i pazienti di età <2 anni e che soddisfano gli attuali criteri diagnostici per la MC.
• Per l'assunzione deliberata di glutine si consiglia un consumo di glutine ≥ 3 g/die per 14 giorni per provocare cambiamenti istologici e sierologici nei pazienti adulti. È possibile estenderla a 8 settimane, a seconda dei risultati sierologici.⁵
• Se un adulto con MC non diagnosticata segue una DSG, si consiglia un'assunzione deliberata di glutine di almeno 3 mesi per consentire la comparsa di livelli anticorpali elevati. Nei bambini, invece, i livelli di anticorpi diagnostici possono svilupparsi prima o dopo.^21,22
• La DSG deve essere proseguita indefinitamente, non solo per prevenire le recidive cliniche e il malassorbimento, ma anche per prevenire possibili complicanze.²³ Sebbene alcune ricerche suggeriscano che una determinata percentuale di pazienti possa sviluppare efficacemente una tolleranza al glutine e quindi diventare adatta alla reintroduzione del glutine nel corso del tempo,²³ studi passati hanno indicato che la recidiva istologica può verificarsi anche dopo diversi anni in cui è stata seguita una dieta contenente glutine, quindi il follow-up a lungo termine è da ritenersi necessario.²⁴

Diagnosi differenziale⁷

La MC presenta segni e sintomi simili ad altre complicanze gastrointestinali, il che aumenta la difficoltà di riconoscere e diagnosticare la MC.  La seguente tabella riassume in che modo queste condizioni possono essere differenziate dalla MC.

Test dopo la diagnosi

• Si consiglia di eseguire analisi di laboratorio di follow-up che includano l'emocromo completo, il livello del ferro (preferibilmente, la ferritina), la vitamina B₁₂ e D, il calcio e analisi sierologiche per la MC (preferibilmente anti-TG2 o qualsiasi test sierologico abbia dato esito positivo all'inizio).¹
• Dopo l'introduzione della DSG, i test sierologici non sono in grado di rilevare quantità minime di glutine assunte, pertanto è necessario un approccio multidisciplinare per garantire la guarigione della mucosa e promuovere l'aderenza del paziente alla DSG.¹ I test anti-TG2 o anti-EMA persistentemente positivi indicano l'ingestione regolare di quantità significative di glutine e la non aderenza alla DSG da parte del paziente.
• Le biopsie intestinali sono essenziali per i pazienti con sintomi persistenti indipendentemente dall'aderenza auto-riferita alla DSG.¹ Se i sintomi scompaiono e i risultati dei test sierologici tornano nella norma, le biopsie di follow-up non sono obbligatorie durante la DSG.
• Le anomalie negli enzimi epatici devono essere monitorate. Se tali anomalie persistono, è necessaria un'ulteriore valutazione (immunologica, radiologica e/o istopatologica).³
• Ulteriori biopsie duodenali possono aiutare a valutare la guarigione della mucosa e l'aderenza alla DSG; tuttavia, i tempi di ripetizione consigliati non sono ben definiti.¹
• I pazienti adulti e pediatrici devono essere monitorati annualmente per l'antropometria, lo sviluppo puberale e la sierologia specifica per la MC. Inoltre, deve essere condotta una scansione della densità minerale ossea per valutare le variazioni della massa ossea durante la DSG.¹ Si raccomanda anche di testare l'autoimmunità tiroidea associata (funzione tiroidea, TSH, TPO).⁵
• La misurazione dei livelli sierici di proteina legante gli acidi grassi intestinali (Intestinal Fatty Acid Binding Protein, I-FABP) può essere utile per identificare un danno alla mucosa persistente. L'aderenza alla DSG può anche essere valutata mediante la rilevazione dei peptidi del glutine nelle feci o nelle urine.³

Sviluppi futuri

• Procedure diagnostiche più specifiche, come l'enteroscopia a doppio palloncino, l'endoscopia a capsula e l'imaging con risonanza magnetica, possono essere di aiuto in casi complessi.²⁵
• Tecniche nuove, come l'endoscopia confocale o con ingrandimento ad alta risoluzione, l'imaging a banda ottica e la tomografia a coerenza ottimale possono essere più accurate e aiutare a identificare precocemente la MC, ma per contro hanno un costo elevato e problemi di disponibilità e tollerabilità.⁵
• Quando le valutazioni anticorpali di laboratorio non sono disponibili, i test anti-TG2 rapidi presso il point-of-care del paziente possono contribuire alla valutazione iniziale prima di qualsiasi variazione nel consumo di glutine. Inoltre, i test presso il point-of-care possono fornire alternative economiche ai dispendiosi screening di massa per l'individuazione dei casi di MC non diagnosticata.^26-28

Sintesi

• La MC è difficile da diagnosticare a causa dell'ampio spettro clinico di segni e sintomi e della mancanza di consapevolezza rispetto ai migliori approcci diagnostici tra gli operatori sanitari e i pazienti.
• I pazienti affetti da MC non trattata a lungo termine hanno un elevato rischio di sviluppare neoplasie e problemi di fertilità e ossei, nonché un'elevata mortalità per altre complicanze della MC.
• I test IgA anti-TG2 e IgA totali sono i test di prima linea per la diagnosi della MC, sia sintomatica che asintomatica.
• Se il primo test è positivo o in caso di titoli IgA anti-TG2 borderline, si consigliano ulteriori saggi immunologici, come quello anti-EMA.
• Per i pazienti con deficit di IgA, si raccomanda l'associazione degli anti-DGP IgG e anti-TG2 IgG (o IgG-EMA).
• La sola genotipizzazione HLA non è sufficiente per la diagnosi della MC, ma può essere utilizzata per escludere la MC in pazienti già sottoposti a DSG o affetti da enteropatia simil-celiachia.
• Un'endoscopia o biopsie intestinali, insieme a un test sierologico anti-TG2 o anti-EMA positivo, sono attualmente i migliori criteri diagnostici per la MC.
• Senza i risultati sierologici, le lesioni istologiche potrebbero non fornire una diagnosi specifica/accurata.
• Nel caso di bambini con livelli di anti-TG2 elevati (≥10 volte l'LSN) e positività agli anti-EMA in un secondo campione ematico, la diagnosi finale di MC può essere effettuata senza biopsie intestinali.
• Dopo la diagnosi, devono essere eseguiti test sierologici che includano l'emocromo completo, il livello del ferro, la vitamina B₁₂ e D, il calcio e test sierologici per la MC (ad esempio, IgA anti-TG2).
• Le biopsie duodenali possono aiutare anche a valutare la guarigione della mucosa e l'aderenza alla DSG.

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