Diagnosi della celiachia

Obiettivi formativi

Entro la fine di questo modulo, i partecipanti saranno in grado di:

  • Descrivere i sintomi comuni di una sospetta celiachia (malattia celiaca, MC)
  • Ricordare i test ottimali per specifici gruppi di pazienti
  • Riferire altri test utili per una migliore diagnosi e gestione della MC

Chi deve sottoporsi ai test per la MC?

  • Pazienti con sintomi clinici associati alla MC
  • Pazienti con condizioni associate a un aumento di rischio di MC
  • Pazienti con parenti di primo grado affetti da MC
  • Anamnesi e sintomi indicativi di MC sono elencati nella tabella seguente.1,2

Tavola - Sintomi indicativi di MC1-4

Perché la MC è difficile da diagnosticare?

  • La MC può essere difficile da diagnosticare a causa delle sue plurime manifestazioni cliniche e della sovrapponibilità dei suoi sintomi con quelli del SII.1
  • In alcune aree geografiche, vi è una consapevolezza limitata rispetto agli approcci diagnostici efficaci (o alla migliore prassi) tra gli operatori sanitari (HCP) e i pazienti.
  • Anche i miti comuni sulla MC possono contribuire a una diagnosi erronea e a tassi elevati di sottodiagnosi.1,3,5

tavola MC mitos

Perché eseguire i test per la MC?

  • Si stima che per ogni caso di MC diagnosticato, ne esistano circa altri 4 non diagnosticati.6
  • Il malassorbimento da MC causa danni alla mucosa dell'intestino tenue, provocando una riduzione della superficie assorbente, degli enzimi digestivi del lume e pancreatici e il conseguente malassorbimento di micronutrienti, come ferro, vitamine e acido folico.2
  • I pazienti affetti da MC non trattata a lungo termine hanno un elevato rischio di sviluppare linfomi e altri tipi di tumori maligni, nonché di infertilità, problemi ossei e una maggiore mortalità per altre complicanze della MC.1
  • Nei pazienti affetti da MC sintomatica, l'introduzione di una DSG può portare a un aumento significativo della qualità di vita.1,5
  • Il rilevamento proattivo di casi attraverso lo screening per la MC nei gruppi ad alto rischio, con una soglia bassa per i test sierologici, è considerato l'approccio migliore per l'individuazione di pazienti affetti da MC. Sebbene la MC soddisfi numerosi criteri dell'OMS per lo screening di massa, al momento non sussistono prove sufficienti a favore di un suo beneficio, soprattutto fra gli asintomatici.1-3,5-7
  • Vi è un bisogno urgente di aumentare la consapevolezza tra medici e pediatri rispetto all'ampia varietà della presentazione clinica della MC e il ruolo cardine dei test sierologici in una diagnosi efficace della malattia.1

Tipi di metodi diagnostici

  • Prima di procedere con gli esami, è fondamentale assicurarsi che il/la paziente consumi glutine, altrimenti, in caso di dieta senza glutine, qualsiasi test diagnostico (sierologico o bioptico) darebbe un risultato negativo per la MC.7
  • Ai test non si devono sottoporre i neonati che non abbiano ancora introdotto il glutine nella dieta.2

Test sierologici

  • I test sierologici si basano sull'immunoglobulina A (IgA) o l'immunoglobulina G (IgG). I test basati sulle IgG sono utili in pazienti affetti da deficit selettivo di IgA. Nessun test sierologico ha una sensibilità o specificità perfetta; per questo, per ottenere un risultato più certo, è possibile combinare diversi test sierologici.3
  • Test sierologici per la MC1-3,7-8

tavola • Test sierologici per la MC

  • Gliadine native: A causa della loro bassa sensibilità e specificità, i test degli anticorpi per le gliadine native non sono più indicati a fini diagnostici.1
  • Combinazioni di test: La combinazione di test sierologici per la ricerca di diversi antigeni, come le IgA-TG2 e IgG-DGP, può essere utile.1 Tuttavia, studi recenti hanno indicato che la positività per le IgG-DGP in assenza di IgA anti-TG2 potrebbe non essere specifica della MC.3

Istologia ed endoscopia

Biopsia:

  • La combinazione di una biopsia dell'intestino tenue e un test sierologico positivo è considerata lo standard di riferimento per la conferma della diagnosi di MC.7
  • Nella MC, l'atrofia dei villi può essere parziale; pertanto, occorre sottoporre ad analisi istologica almeno quattro biopsie del duodeno distale e due biopsie del bulbo.5,7
  • Le variazioni alla biopsia duodenale nella MC sono generalmente categorizzate in base alla classificazione di Marsh (si rimanda al Capitolo 1).1
  • I risultati istologici più caratteristici nei pazienti affetti da MC includono i seguenti:1
    • Maggiore densità dei linfociti intraepiteliali
    • Rapporto villo-cripta ridotto
    • Villi smussati o atrofici
    • Infiltrazione di cellule mononucleate nella lamina propria
    • Cambiamenti epiteliali
  • La presenza di uno solo di questi cambiamenti aumenta la possibilità di una diagnosi diversa.7
  • I cambiamenti istologici nella MC sono distintivi, ma non specificamente indicativi di MC, poiché cambiamenti simili sono osservabili anche in presenza di determinate infezioni o enteropatie (malattia intestinale).1

Endoscopia:

  • L'endoscopia non è sufficiente per rilevare la MC, ma certi risultati dovrebbero sollevare il sospetto di MC:1
    • Dentellatura (scalloping) delle pliche duodenali
    • Incisure sulle pliche e aspetto a mosaico della mucosa
    • Appiattimento delle pliche
    • Numero ridotto di pliche
    • Assenza di villi
    • Aspetto granulare del bulbo duodenale
  • Le biopsie endoscopiche sono indicate in caso di pazienti con anomalie duodenali o di sospetta MC con pliche nella norma all'endoscopia, poiché esistono molti pazienti con MC confermata e pliche apparentemente normali.1
  • In uno studio tra i bambini con sospetta MC, DGP positivi ma anti-TG2 negativi, solo il 5% (8/148) presentava atrofia villosa alla biopsia.9
  • L'endoscopia con videocapsula è indicata solo per i pazienti con sierologia positiva per la MC che non possono sottoporsi a endoscopia con biopsia o in caso di sospette lesioni o complicanze (digiunite ulcerosa) nella parte inferiore dell'intestino.3 Questo metodo non consente di ottenere campioni di tessuto per l'analisi istologica. La sensibilità è limitata, al pari dell'endoscopia convenzionale, ma il metodo è meno invasivo e offre una buona specificità.3

Genotipizzazione HLA

  • Il solo test dell'antigene leucocitario umano (Human Leukocyte Antigen, HLA) non è sufficiente per la diagnosi.8,10
  • La negatività al test degli aplotipi HLA-DQ2/DQ8 rende la MC molto improbabile.3
  • Circa il 30-40% della popolazione generale è portatore degli aplotipi HLA-DQ2 e/o DQ8 e non sviluppa la MC.10
  • La frequenza degli HLA-DQ2/DQ8 tra i parenti di primo grado di pazienti con MC è generalmente più alta rispetto alla popolazione generale (circa 50-90%).11-13 Il rischio di sviluppare la MC per le persone portatrici degli alleli a rischio è stimato tra il 36 e il 53%.10
  • I test HLA possono essere utilizzati per escludere la DC in pazienti che seguono già una DSG o con enteropatia idiopatica simil-celiachia.7
  • I test HLA possono essere utili per identificare soggetti ad alto rischio tra coloro che hanno parenti affetti da MC o disturbi genetici specifici.3
    • Può rassicurare in caso di esito negativo o indicare la necessità di monitoraggio o screening se positivo.3
    • È stato dimostrato che quasi il 50% dei pazienti con MC recentemente diagnosticata all'interno delle famiglie è asintomatico.1
    • La tipizzazione DQ è meno efficace per la stima del rischio di MC nelle malattie autoimmuni, che di per sé possono essere correlate agli aplotipi DQ2 o DQ8 anche in assenza di MC.14-16

Immunofluorescenza cutanea

  • La dermatite erpetiforme (DE) è un sintomo extraintestinale comune della MC. La diagnosi di DE è confermata dall'immunofluorescenza cutanea volta a rilevare depositi granulari di IgA nelle papille dermiche. Un test con esito positivo è sufficiente a dimostrare la MC in pazienti con DE, indipendentemente dalle anomalie sierologiche e istologiche intestinali.17

Algoritmo diagnostico

Per confermare la diagnosi di MC, occorrono diversi metodi diagnostici. Utilizzare un unico metodo (anamnesi, esame clinico, sierologia, test dell'antigene leucocitario umano o istopatologia) non è considerato sufficiente per la diagnosi.18 La sola valutazione clinica per la MC è fortemente sconsigliata, poiché strettamente associata a diagnosi errate e può essere di aiuto solo a una minoranza dei pazienti.1

Prima i test sierologici

  • I test per la misurazione delle IgA anti-TG2 e delle IgA sieriche totali sono considerati i test di prima linea sia per la MC sintomatica che per quella asintomatica.1
    • La negatività agli anticorpi anti-TG2 e IgA totali normali è sufficiente a escludere la MC nei pazienti con basso sospetto di MC.7
  • Nei bambini, un titolo elevato di anti-TG2 (≥10 volte l'LSN) con positività agli EMA da un secondo campione ematico sono sufficienti per confermare la MC senza necessità di biopsia.18
    • L'opzione di una diagnosi senza biopsia deve essere discussa con i famliari del/della paziente.18
    • I bambini con positività agli anti-TG2, ma con positività agli anti-DGP con risultato ≤10 volte l'LSN o isolata devono essere sottoposti a biopsia intestinale per ridurre il rischio di diagnosi falso positiva.18
    • I test degli anti-DGP non sono indicati per la conferma della MC in bambini con titolo elevato di anti-TG2.18
  • Negli adulti, la combinazione di un test sierologico anti-TG2 o EMA positivo, insieme ad anomalie villose alle biopsie intestinali, è attualmente il miglior criterio diagnostico per la MC.1
    • L'opzione di omettere la biopsia e affidarsi a test sierologici altamente positivi (come da linee guida pediatriche) è stata presa in considerazione anche per gli adulti, pur non essendo il criterio diagnostico “gold standard” raccomandato dalla maggior parte delle linee guida.1–3,5,7
  • Nei pazienti con test anti-TG2/EMA negativo e tipizzazione HLA-DQ2/DQ8 negativa, la MC può essere esclusa.1,3
    • Nei pazienti con test anti-TG2/EMA positivo, alcuni metodi di tipizzazione HLA-DQ potrebbero non rilevare alleli DQ2 o DQ8 rari o loro varianti18,19
  • Nella Figura 1 si mostra l'algoritmo diagnostico suggerito per i test sierologici.

Serological Diagnostic Algorithm for Coeliac Disease. Adapted from Pelkowski & Vieara 2014

Figura 1: Algoritmo diagnostico sierologico per la celiachia. Adattato da Pelkowski e Viera 2014.8

Conferma della diagnosi sulla base dell'istologia

Tipo II/III secondo Marsh

  • La MC può essere confermata per i pazienti con positività agli anticorpi anti-TG2 e lesioni di tipo II o III secondo Marsh.3

Tipo I secondo Marsh

  • Sebbene le lesioni di tipo I secondo Marsh (architettura villosa normale e aumento dei linfociti intraepiteliali) rientrino nello spettro istologico della MC, solo il 16% dei casi con lesioni di tipo I secondo Marsh è affetto da MC.3
  • Le lesioni di tipo I secondo Marsh sono osservabili anche in altre enteropatie, allergie alimentari, condizioni post-infettive, ecc. e possono non rispondere positivamente alla DSG.3
  • I pazienti che manifestano la dermatite erpetiforme come sintomo d'esordio possono avere un'istologia normale (Marsh 0) o Marsh I al momento della diagnosi iniziale. In tali casi, un risultato positivo al test dell'immunofluorescenza cutanea può confermare la diagnosi (un test istologico cutaneo di routine non è né specifico né sufficiente).17
  • Per i pazienti sintomatici e/o individui con classificazione Marsh I e risultati di laboratorio anomali:
    • se vi è positività agli anti-TG2 ed EMA, la MC è molto probabile; un'architettura villosa normale accompagnata da positività agli anti-TG2 ed EMA confermata e HLA-DQ corretto è detta MC potenziale e richiede un follow-up da parte di uno specialista3
    • In caso di negatività agli anti-EMA, occorre condurre un test HLA. In assenza degli aplotipi HLA-DQ2/8, la MC è da escludere, mentre la loro presenza non fornisce alcuna prova conclusiva sicura e occorre effettuare un altro test dopo 6-12 mesi3
  • Nella Figura 2 si mostra l'algoritmo diagnostico suggerito per i pazienti con sierologia positiva e istologia di categoria Marsh I.

Marsh 0 (istologia normale)

  • In caso di titolo elevato di anti-TG2 e referto istologico normale:
    • Le biopsie devono essere valutate da un anatomo-patologo esperto in MC, con particolare riguardo alle modalità di prelievo del campione bioptico e all'orientamento di presentazione.
    • La biopsia può essere ripetuta dopo un'assunzione deliberata di glutine o un follow-up più lungo dopo aver seguito una dieta contenente glutine.3
    • È necessario eseguire un test HLA e anti-EMA.3
    • La presenza di depositi di anticorpi anti-transglutaminasi di tipo IgA nei tessuti intestinali supporta la diagnosi di MC, ma questo test viene condotto solo in laboratori specializzati.20

Figura 2: Approccio diagnostico suggerito per i pazienti con sierologia positiva e istologia di categoria Marsh I. Adattato da Al-Toma A, et al. 2019.3

Metodi diagnostici ottimali: La cascata diagnostica1

  • Un approccio diagnostico universale “gold standard” richiederebbe la sussistenza di un'epidemiologia e contesto clinico comparabili in tutto il mondo, con test diagnostici e opzioni di trattamento medico ampiamente disponibili.
  • Le Linee guida globali per la celiachia dell'Organizzazione mondiale di gastroenterologia (World Gastroenterology Organisation, WGO) raccomandano le cascate diagnostiche, che forniscono opzioni sensibili alle risorse e al contesto per la diagnosi di MC.
  • Il medico deve sempre partire dalla raccolta dell'anamnesi clinica e dall'esame obiettivo. Poi, occorre seguire i flussi di lavoro descritti di seguito in base alle opzioni disponibili per ciascuna risorsa.

cascade diagnostics

Adattato dalle Linee guida globali per la celiachia della WGO. 20161

Assunzione deliberata di glutine

  • L'assunzione deliberata di glutine è una procedura diagnostica controllata sotto supervisione medica ed è utile quando una diagnosi finale di MC è discutibile o si è rivelata insufficiente in una persona che sta già seguendo una DSG.5
  • L'assunzione deliberata di glutine di routine non è più consigliata per i pazienti di età <2 anni e che soddisfano gli attuali criteri diagnostici per la MC.
  • Per l'assunzione deliberata di glutine si consiglia un consumo di glutine ≥ 3 g/die per 14 giorni per provocare cambiamenti istologici e sierologici nei pazienti adulti. È possibile estenderla a 8 settimane, a seconda dei risultati sierologici.5
  • Se un adulto con MC non diagnosticata segue una DSG, si consiglia un'assunzione deliberata di glutine di almeno 3 mesi per consentire la comparsa di livelli anticorpali elevati. Nei bambini, invece, i livelli di anticorpi diagnostici possono svilupparsi prima o dopo.21,22
  • La DSG deve essere proseguita indefinitamente, non solo per prevenire le recidive cliniche e il malassorbimento, ma anche per prevenire possibili complicanze.23 Sebbene alcune ricerche suggeriscano che una determinata percentuale di pazienti possa sviluppare efficacemente una tolleranza al glutine e quindi diventare adatta alla reintroduzione del glutine nel corso del tempo,23 studi passati hanno indicato che la recidiva istologica può verificarsi anche dopo diversi anni in cui è stata seguita una dieta contenente glutine, quindi il follow-up a lungo termine è da ritenersi necessario.24

Diagnosi differenziale7

La MC presenta segni e sintomi simili ad altre complicanze gastrointestinali, il che aumenta la difficoltà di riconoscere e diagnosticare la MC.  La seguente tabella riassume in che modo queste condizioni possono essere differenziate dalla MC.

Test dopo la diagnosi

  • Si consiglia di eseguire analisi di laboratorio di follow-up che includano l'emocromo completo, il livello del ferro (preferibilmente, la ferritina), la vitamina B12 e D, il calcio e analisi sierologiche per la MC (preferibilmente anti-TG2 o qualsiasi test sierologico abbia dato esito positivo all'inizio).1
  • Dopo l'introduzione della DSG, i test sierologici non sono in grado di rilevare quantità minime di glutine assunte, pertanto è necessario un approccio multidisciplinare per garantire la guarigione della mucosa e promuovere l'aderenza del paziente alla DSG.1 I test anti-TG2 o anti-EMA persistentemente positivi indicano l'ingestione regolare di quantità significative di glutine e la non aderenza alla DSG da parte del paziente.
  • Le biopsie intestinali sono essenziali per i pazienti con sintomi persistenti indipendentemente dall'aderenza auto-riferita alla DSG.1 Se i sintomi scompaiono e i risultati dei test sierologici tornano nella norma, le biopsie di follow-up non sono obbligatorie durante la DSG.
  • Le anomalie negli enzimi epatici devono essere monitorate. Se tali anomalie persistono, è necessaria un'ulteriore valutazione (immunologica, radiologica e/o istopatologica).3
  • Ulteriori biopsie duodenali possono aiutare a valutare la guarigione della mucosa e l'aderenza alla DSG; tuttavia, i tempi di ripetizione consigliati non sono ben definiti.1
  • I pazienti adulti e pediatrici devono essere monitorati annualmente per l'antropometria, lo sviluppo puberale e la sierologia specifica per la MC. Inoltre, deve essere condotta una scansione della densità minerale ossea per valutare le variazioni della massa ossea durante la DSG.1 Si raccomanda anche di testare l'autoimmunità tiroidea associata (funzione tiroidea, TSH, TPO).5
  • La misurazione dei livelli sierici di proteina legante gli acidi grassi intestinali (Intestinal Fatty Acid Binding Protein, I-FABP) può essere utile per identificare un danno alla mucosa persistente. L'aderenza alla DSG può anche essere valutata mediante la rilevazione dei peptidi del glutine nelle feci o nelle urine.3

tavola Diagnosi differenziale

Sviluppi futuri

  • Procedure diagnostiche più specifiche, come l'enteroscopia a doppio palloncino, l'endoscopia a capsula e l'imaging con risonanza magnetica, possono essere di aiuto in casi complessi.25
  • Tecniche nuove, come l'endoscopia confocale o con ingrandimento ad alta risoluzione, l'imaging a banda ottica e la tomografia a coerenza ottimale possono essere più accurate e aiutare a identificare precocemente la MC, ma per contro hanno un costo elevato e problemi di disponibilità e tollerabilità.5
  • Quando le valutazioni anticorpali di laboratorio non sono disponibili, i test anti-TG2 rapidi presso il point-of-care del paziente possono contribuire alla valutazione iniziale prima di qualsiasi variazione nel consumo di glutine. Inoltre, i test presso il point-of-care possono fornire alternative economiche ai dispendiosi screening di massa per l'individuazione dei casi di MC non diagnosticata.26-28

Sintesi

  • La MC è difficile da diagnosticare a causa dell'ampio spettro clinico di segni e sintomi e della mancanza di consapevolezza rispetto ai migliori approcci diagnostici tra gli operatori sanitari e i pazienti.
  • I pazienti affetti da MC non trattata a lungo termine hanno un elevato rischio di sviluppare neoplasie e problemi di fertilità e ossei, nonché un'elevata mortalità per altre complicanze della MC.
  • I test IgA anti-TG2 e IgA totali sono i test di prima linea per la diagnosi della MC, sia sintomatica che asintomatica.
  • Se il primo test è positivo o in caso di titoli IgA anti-TG2 borderline, si consigliano ulteriori saggi immunologici, come quello anti-EMA.
  • Per i pazienti con deficit di IgA, si raccomanda l'associazione degli anti-DGP IgG e anti-TG2 IgG (o IgG-EMA).
  • La sola genotipizzazione HLA non è sufficiente per la diagnosi della MC, ma può essere utilizzata per escludere la MC in pazienti già sottoposti a DSG o affetti da enteropatia simil-celiachia.
  • Un'endoscopia o biopsie intestinali, insieme a un test sierologico anti-TG2 o anti-EMA positivo, sono attualmente i migliori criteri diagnostici per la MC.
  • Senza i risultati sierologici, le lesioni istologiche potrebbero non fornire una diagnosi specifica/accurata.
  • Nel caso di bambini con livelli di anti-TG2 elevati (≥10 volte l'LSN) e positività agli anti-EMA in un secondo campione ematico, la diagnosi finale di MC può essere effettuata senza biopsie intestinali.
  • Dopo la diagnosi, devono essere eseguiti test sierologici che includano l'emocromo completo, il livello del ferro, la vitamina B12 e D, il calcio e test sierologici per la MC (ad esempio, IgA anti-TG2).
  • Le biopsie duodenali possono aiutare anche a valutare la guarigione della mucosa e l'aderenza alla DSG.

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