Introduzione alla celiachia

Obiettivi formativi

Entro la fine di questo modulo, i partecipanti saranno in grado di:

1. Descrivere la celiachia (malattia celiaca, MC) e i suoi potenziali segni e sintomi
2. Comprendere le complicanze e la prognosi associate alla MC
3. Riconoscere gli errori interpretativi comuni e altre malattie intestinali che possono portare a una diagnosi errata della MC

Breve introduzione alla celiachia

• La MC è una malattia autoimmune cronica, multi-organo, innescata dall’esposizione al glutine alimentare in individui geneticamente predisposti.^1,2
• Il glutine è un componente proteico del grano, della segale e dell’orzo scarsamente digerito dall’intestino umano, indipendentemente dalla presenza di MC. L’avena contiene una proteina glutine-correlata non nociva.²
• Per le persone con MC, l’esposizione al glutine porta a un grado altamente variabile di danno intestinale, quindi la MC è caratterizzato da un’infiammazione cronica dell’intestino.²
• La MC è detta anche enteropatia glutine-sensibile, sprue celiaca o non tropicale,³ anche se tale terminologia non è ²

Epidemiologia e prevalenza

• La prevalenza della MC è aumentata notevolmente negli ultimi 50 anni, in gran parte a causa di strumenti diagnostici migliorati e l’aumento degli screening degli individui ad alto rischio.¹ Tuttavia, la maggior parte dei pazienti affetti da MC non è diagnosticata.^1,3
• Fino agli anni ’80 del secolo sorso, la MC era considerata una malattia rara che colpiva principalmente i pazienti pediatrici.⁴ Ora sappiamo che colpisce tutte le fasce di età, compresi gli anziani e principalmente le donne.⁴
• La MC riguarda circa l’1% degli individui in tutto il mondo, ma ci sono differenze significative tra i diversi Paesi, che vanno dall’incidenza dello 0,33% dell’Irlanda a quella del 2% della Finlandia.³
• Evidenze suggeriscono che per ogni caso di MC diagnosticato altri 4 casi in media restano non diagnosticati.^5,6

Eziologia

• La MC si sviluppa a causa della mancanza di tolleranza immunitaria agli antigeni peptidici delle proteine del glutine detti prolammine.
• Le prolammine sono parzialmente resistenti alla degradazione da parte della proteasi umana. Loro frammenti restano intatti nel lume dell’intestino tenue, dove innescano l’attivazione immunitaria che porta al danno intestinale.⁷
• Il glutine o i suoi derivati provocano una risposta autoimmune a un’autoproteina detta transglutaminasi tissutale o transglutaminasi di tipo 2 (TG2), presente nell’intestino e in altri organi. Gli autoanticorpi anti-TG2 costituiscono un marcatore per la diagnosi e il follow-up della MC, poiché la loro produzione è glutine-dipendente.⁸
• La MC sembra essere multifattoriale. Il soggetto deve essere portatore degli alleli predisponenti dell’antigene leucocitario umano (Human Leukocyte Antigen, HLA), ma essi non sono gli unici marcatori indicativi di MC.³ La maggior parte dei pazienti affetti da MC ha la variante dell’allele HLA-DQ2 o HLA-DQ8.²
• Anche altri geni non HLA contribuiscono alla suscettibilità genetica^.3
• La presenza di glutine nella dieta è necessaria per la patogenesi della MC. Il glutine induce diversi cambiamenti nella permeabilità intestinale, nel riconoscimento dell’HLA e nelle risposte immunitarie sia al glutine che alla TG2, tutti fattori che contribuiscono allo sviluppo della MC.⁹
• In assenza di glutine la malattia non si presenta, anche in caso di predisposizione genetica.³

Presentazione clinica

• La presentazione clinica della MC varia notevolmente e l’insorgenza dei sintomi può verificarsi in qualsiasi momento della vita in cui si assume glutine attraverso la dieta.⁴
• Tra i segni e sintomi comuni vi sono:⁷
  1. Sintomi gastrointestinali (GI), generalmente lievi, come diarrea e distensione addominale
  2. Carenza di ferro (con o senza anemia)
  3. Stanchezza cronica
  4. Ridotta densità minerale ossea
• Forme rare di MC includono la dermatite erpetiforme (una manifestazione cutanea specifica della MC) e l’atassia glutinica (una forma sporadica idiopatica di atassia, associata alla presenza dei marcatori sierologici della sensibilizzazione al glutine). Possono esserci anche altre manifestazioni extra-intestinali.^3,9
• La MC può anche presentarsi con atassia senza un’enteropatia in comorbidità. In tali casi, la diagnosi è complicata e di solito richiede il rinvio a un centro specializzato, nonché uno stretto monitoraggio clinico e sierologico.¹⁰
• In base alle caratteristiche cliniche, immunologiche e istopatologiche, la MC può essere classificata come MC sintomatica/asintomatica, classica/non classica, subclinica o refrattaria.²
• Per la MC, si utilizzano prevalentemente tre classificazioni istologiche:
  1. La classificazione di Marsh, illustrata di seguito, è stata la prima ad associare l’evoluzione del danno della mucosa a una progressiva assunzione di glutine nei pazienti con MC.^2,11

*Studi successivi hanno suggerito che il cut-off migliore, indicativo della normalità della presenza linfocitaria intraepiteliale, era di 18/100 enterociti

2. La classificazione di Marsh-Oberhuber ha suddiviso lo stadio 3 nei substadi 3A, 3B e 3C, a seconda del grado di appiattimento dei villi. La classificazione di Marsh-Oberhuber è attualmente utilizzata dalla maggior parte dei patologi, anche se Marsh stesso era contrario alla sottoclassificazione aggiuntiva.^1,12*Studi successivi hanno suggerito che il cut-off migliore, indicativo della normalità della presenza linfocitaria intraepiteliale, era di 18/100 enterociti
   • Ora si è passati dalla valutazione dei vari stadi di gravità alla misurazione tramite la morfometria del rapporto tra l’altezza dei villi e la profondità delle cripte.¹³
3. La classificazione di Corazza tenta di semplificare il sistema di stadi, per minimizzare le controversie attorno alle precedenti classificazioni e facilitare il confronto tra le biopsie del follow-up.¹

• Sebbene tali classificazioni rappresentino la pratica comune storica per la categorizzazione dell’architettura delle mucose, c’è un movimento generale che si discosta dalle categorie di classificazione classiche a favore della classificazione morfometrica. Per la diagnosi della MC nelle persone che soddisfano sia i criteri sierologici che genetici, è possibile basarsi sulla sierologia con o senza biopsia, anche se le linee guida raccomandino comunque la conferma bioptica negli adulti.^1,14,15

Cause e fattori predisponenti

• L’insorgenza della MC può verificarsi in qualsiasi momento dopo l’introduzione del glutine, ma il fattore scatenante non sempre è esclusivamente il glutine.
• L’insorgenza dei sintomi può essere molto più tardiva rispetto all’insorgenza della malattia stessa. Anche se la presentazione clinica della MC può includere i sintomi tipici del malassorbimento, esistono casi oligosintomatici e persino asintomatici, che tendono a essere diagnosticati durante lo screening dei gruppi ad alto rischio.¹⁶
• I fattori scatenanti ambientali possono includere le infezioni gastrointestinali, l’assunzione di farmaci, l’interferone α e l’intervento chirurgico.¹
• Anche le infezioni virali da reovirus sono state suggerite come attivatrici di pathway che danno luogo allo sviluppo della MC.¹⁷
• Sono stati individuati numerosi fattori di rischio genetici, la maggior parte dei quali sono associati alle funzioni immunologiche e alle funzioni delle cellule B e delle cellule T.⁴ Il rischio più elevato è associato agli alleli HLA predisponenti (HLA-DQ2 o HLA-DQ8).¹
• Le cellule T CD4+ reattive al glutine (sono espressi i recettori α/β delle cellule T) sono indicatori di MC e non sono presenti in persone non affette dalla malattia.⁴
• L’anamnesi familiare di MC aumenta il rischio di MC. Il rischio è maggiore nei parenti di primo grado (in particolare nei gemelli monozigoti) rispetto ai parenti di secondo grado, ma sia gli uni che gli altri hanno un rischio maggiore di MC rispetto alla popolazione generale.^1,4 Per un bambino con un parente di primo grado affetto da MC il rischio è del 5-10%.^1,7
• La presenza di determinate malattie autoimmuni e sindromi genetiche è associata a una prevalenza maggiore di MC. Queste includono: diabete mellito di tipo 1, malattie autoimmuni della tiroide o epatiche, sindrome di Down, sindrome di Turner, sindrome di Williams e deficit selettivo di IgA umorali.^1,3

Segni e sintomi

• La MC classica è associata al malassorbimento, in cui prevalgono diarrea, steatorrea, calo ponderale o deficit della crescita.²
• La MC non classica può non avere sintomi di malassorbimento distintivi, ma si presenta in associazione con anemia da carenza di ferro.⁴
• La MC può essere anche asintomatica e, in questo caso, i pazienti vengono individuati solo mediante test di massa.² Alcuni pazienti sono asintomatici, ma manifestano comunque segni clinici o di laboratorio e sono classificati come affetti da MC subclinica.²
• È sempre più noto che i segni e i sintomi della MC sono variabili e possono includere anemia, sintomi addominali vaghi, problemi ossei e riproduttivi, neuropatia, atassia e depressione. (Figura 1)³
• I sintomi possono variare con l’età e i bambini mostrano malnutrizione marcata, ritardi nella crescita e puberali.¹⁶

Figura 1: la MC mostra un ampio spettro di segni e sintomi, che possono variare significativamente tra i pazienti.^3,7,10,16,18

• I pazienti affetti da MC possono essere classificati in sottogruppi comuni, in base alla loro presentazione clinica e alla risposta alla dieta senza glutine (DSG). I diversi sottogruppi sono presentati di seguito (nota: questa non è una classificazione ufficiale della MC).^2,7

Complicanze della celiachia

• Ossa: i pazienti affetti da MC presentano un rischio maggiore di osteopenia e fratture ossee, nonché di insorgenza precoce di osteoporosi e osteomalacia. I pazienti con MC grave presentano livelli sierici di calcio molto bassi e livelli elevati di ormone paratiroideo.¹
• Tumori: i pazienti con MC sono ad alto rischio di sviluppare neoplasie, come i linfomi a cellule T associati a enteropatia o malattie linfoproliferative.¹
• Cute: la dermatite erpetiforme è ritenuta la manifestazione cutanea specifica della MC e condivide gli stessi aplotipi HLA della MC. Altre condizioni cutanee avverse indotte dalla MC possono includere psoriasi e problemi dermatologici aspecifici (come pelle secca, predisposizione agli ematomi, unghie fragili e assottigliamento dei capelli).¹
• Cavo orale: se la MC insorge prima dei 7 anni di età, possono verificarsi anomalie nello sviluppo dei denti permanenti e nella struttura dello smalto dentale (sia ipoplasia che ipomineralizzazione).¹
• Sistema nervoso: l’atassia da glutine è il disturbo neurologico più comune nella MC, seguito dalla neuropatia periferica idiopatica, dall’encefalopatia glutinica e dall’epilessia. Le complicanze psichiatriche associate alla MC includono ansia, depressione, difficoltà di apprendimento, disturbi del sonno e alimentari.¹
• Sistema cardiovascolare: la cardiomiopatia o la miocardite possono portare all’insufficienza cardiaca cronica o acuta.¹⁸
• Disturbi riproduttivi: vi sono evidenze che in presenza di MC la durata della vita fertile si riduca a causa dell’apparizione tardiva del menarca o della menopausa precoce, mentre l’incidenza di amenorrea secondaria è maggiore. È stato dimostrato inoltre che la MC è associata a un rischio maggiore di complicanze della gravidanza e a un periodo breve di allattamento al seno.¹⁹ Nel post-parto possono manifestarsi sintomi clinicamente gravi della MC.¹

Comorbilità della celiachia

• I disturbi comuni associati alla MC includono la malattia tiroidea, il diabete di tipo 1, la sindrome di Sjögren e la sclerosi multipla.^{4, 20}
• Non sempre è possibile prevenire le comorbilità, poiché, oltre ai fattori ambientali, la componente genetica può essere una causa primaria della malattia.
  • Nei pazienti affetti da MC alcuni alleli HLA sono sovrarappresentati e vi è un rischio maggiore di diabete di tipo 1, artrite reumatoide e sclerosi multipla.²⁰
  • La MC aumenta anche la suscettibilità ad altri disturbi autoimmuni, come la malattia di Addison, l’artrite e l’epatite autoimmune.²¹
• Anche il rischio di sviluppare alcuni tipi di tumore è maggiore, sebbene per alcuni di essi il rischio sembra diminuire se si segue una DSG rigorosa

Diagnosi differenziale

• Sebbene la MC sia la causa di enteropatia (atrofia villosa intestinale associata a iperplasia criptica) più comune nel mondo occidentale, anche altre malattie possono causare infiammazione dell’intestino tenue pur non rientrando nel quadro della MC.²
• L’allergia al grano è una reazione immunologica alle proteine del grano che può essere classificata in quattro categorie in base alla via di esposizione all’allergene e ai meccanismi immunologici soggiacenti:³
  • Allergia alimentare classica (sintomi cutanei, gastrointestinali e respiratori)
  • Anafilassi indotta da esercizio fisico
  • Asma professionale (asma del panettiere) e rinite
  • Orticaria da contatto
• La sensibilità al glutine non celiaca (SGNC) è una condizione caratterizzata da sintomi simili a quelli della sindrome dell’intestino irritabile e da manifestazioni extra-intestinali, in cui la MC e l’allergia al grano IgE mediata sono state escluse.^1,3
• Le differenze cliniche e patogenetiche tra MC, allergia al grano e SGNC sono presentate di seguito:

Sintesi

• La MC è una malattia autoimmune cronica, multi-organo, innescata dall’esposizione al glutine alimentare in individui geneticamente predisposti.^1,2
• Il glutine induce diversi cambiamenti nella permeabilità intestinale, nel riconoscimento dell’HLA e nelle risposte immunitarie sia al glutine che alla transglutaminasi 2 (TG2), tutti fattori che contribuiscono allo sviluppo della MC.⁹
• La prevalenza della MC è aumentata notevolmente negli ultimi 50 anni, in gran parte a causa dell’aumento degli screening e delle diagnosi tra gli individui ad alto rischio.¹ La sierologia svolge un ruolo importante nello screening e nella diagnosi (generalmente confermata biopticamente). Nonostante ciò, molti pazienti affetti da MC restano non individuati.^1,3,6
• La presentazione clinica della MC varia notevolmente. Tra i segni e sintomi comuni vi sono:⁷
  • Sintomi gastrointestinali (GI), generalmente lievi, come diarrea e distensione addominale
  • Carenza di ferro (con o senza anemia)
  • Stanchezza cronica
  • Ridotta densità minerale ossea
• L’insorgenza della MC può verificarsi in qualsiasi momento dopo l’introduzione del glutine, ma il fattore scatenante non sempre è esclusivamente il glutine. Altri fattori scatenanti possono includere le infezioni gastrointestinali, l’assunzione di farmaci, l’interferone α e l’intervento chirurgico.¹ L’insorgenza dei sintomi può essere molto più tardiva rispetto all’insorgenza della malattia stessa e non tutti gli individui affetti da MC manifestano sintomi.
• Altri sintomi della MC possono includere complicanze che colpiscono denti e ossa, pelle e mucosa, sistema nervoso centrale, sistema riproduttivo, cuore e benessere mentale e fisico generale.^1,4,19
• Le diagnosi differenziali della MC includono la sensibilità al glutine non celiaca e l’allergia al grano.⁹

Riferimenti

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