Diagnóstico de la enfermedad celíaca

Objetivos formativos

Al final de este capítulo, los participantes podrán:

• Describir los síntomas comunes de la enfermedad celíaca (EC) sospechada
• Recordar las pruebas óptimas para los grupos de pacientes específicos
• Enumerar otras pruebas útiles para diagnosticar y tratar mejor la EC

¿Quién debería hacerse las pruebas para la EC?

• Los pacientes con síntomas clínicos asociados a la EC
• Los pacientes con enfermedades asociadas a un alto riesgo de EC
• Los pacientes con familiares de primer grado que sufran EC
• La siguiente tabla muestra historiales y síntomas que pueden sugerir EC.^1,2

¿Por qué la EC resulta difícil de diagnosticar?

• La EC puede resultar difícil de diagnosticar debido a la variedad de manifestaciones clínicas y a los síntomas que se solapan con el síndrome del intestino irritable (SII).¹
• En algunas regiones, los profesionales sanitarios y los pacientes tienen muy pocos conocimientos sobre los enfoques diagnósticos (o mejores prácticas) efectivos.
• Los mitos comunes respecto a la EC también pueden contribuir a un diagnóstico incorrecto y a bajas tasas de diagnóstico.^1,3,5

¿Por qué deberíamos realizar pruebas para la EC?

• Se estima que hay aproximadamente 4 casos de EC sin diagnosticar por cada 1 diagnosticado.⁶
• La mala absorción debido a la EC provoca daños en la mucosa del intestino delgado, con pérdida de superficie del área de absorción, reducción de las enzimas luminales y pancreáticas digestivas, lo que da lugar a una mala absorción de micronutrientes como el hierro, las vitaminas y el ácido fólico.²
• Los pacientes con EC no tratada a largo plazo tienen un riesgo elevado de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, así como infertilidad, problemas óseos y aumento de la mortalidad debido a otras complicaciones de la EC.¹
• Para los pacientes con EC sintomática, introducir una dieta sin gluten puede suponer una notable mejora de la calidad de vida.^1,5
• El mejor enfoque para identificar a los pacientes con EC es el hallazgo proactivo de casos mediante la realización de pruebas de EC en grupos de riesgo, con un umbral bajo para los análisis serológicos. Aunque la EC cumpla varios de los criterios de la OMS para hacer cribados en masa, actualmente no hay suficientes pruebas de su beneficio, especialmente para los asintomáticos.^1–3,5-7
• Resulta urgente aumentar la concienciación entre los médicos y pediatras acerca del amplio espectro de presentación clínica de la EC y del papel esencial de las pruebas serológicas para el diagnóstico eficiente de la EC.¹

Tipos de métodos de diagnóstico

• Antes de cualquier investigación, es crucial asegurarse de que el paciente esté ingiriendo gluten, ya que todas las pruebas diagnósticas (serología y biopsia) serán negativas para EC si sigue una dieta sin gluten.⁷
• No se deben hacer pruebas en bebés antes de haber introducido el gluten en su dieta.²

Análisis serológicos

• Los análisis serológicos están basados en la inmunoglobulina A (IgA) o la inmunoglobulina G (IgG). Los análisis basados en la IgG son útiles en pacientes seleccionados con IgA deficiente. Ningún análisis serológico tiene la sensibilidad o especificidad perfecta; por tanto, es posible combinar varios análisis serológicos para aumentar la seguridad del resultado.³
• Análisis serológicos para EC^1-3,7-8

• Gliadina nativa: los análisis de anticuerpos para gliadina nativa ya no se recomiendan con fines diagnósticos debido a su baja sensibilidad y especificidad.¹
• Combinaciones de análisis: La combinación de análisis serológicos que controlen distintos antígenos, como los IgA-TG2 y los IgG-DGP, puede ser útil.¹ Sin embargo, estudios recientes han indicado que la positividad para IgG-DGP en ausencia del IgA anti-TG2 puede no ser específica de la EC.³

Histología y endoscopia

Biopsia:

• La combinación de una biopsia del intestino delgado con un análisis serológico positivo se considera como el criterio de análisis de referencia para confirmar el diagnóstico de EC.⁷
• La atrofia vellositaria puede presentarse en parches en el caso de la EC; por tanto, deberían enviarse al menos cuatro biopsias del duodeno distal y dos biopsias del bulbo para el análisis histológico.^5,7
• Los cambios de la biopsia duodenal en la EC se suelen evaluar mediante la clasificación Marsh (véase el Capítulo 1).¹
• Los hallazgos histológicos más importantes en pacientes con EC incluyen:¹
  • Mayor densidad de los linfocitos intraepiteliales
  • Reducción de la relación vellosidad/cripta
  • Vellosidades romas o atrofiadas
  • Infiltración celular mononuclear dentro de la lámina propria
  • Cambios epiteliales
• La presencia de solo uno de estos cambios aumenta la posibilidad de un diagnóstico distinto.⁷
• Los cambios histológicos en la EC son distintivos, pero no específicamente indicativos de EC, puesto que también es posible observar cambios similares debido a otras infecciones y enteropatías (enfermedad intestinal).¹

Endoscopia:

• La endoscopia no es suficiente para detectar la EC, pero algunos hallazgos deberían levantar la sospecha de EC:¹
  • Festoneado en los pliegues duodenales
  • Fisuras sobre los pliegues y patrón en mosaico en la mucosa
  • Aplanamiento de los pliegues
  • Número de pliegues reducidos
  • Ausencia de vellosidades
  • Apariencia granulada en el bulbo duodenal
• Deberían obtenerse biopsias endoscópicas de los pacientes con anomalías duodenales o en caso de sospecha de EC y pliegues endoscópicos con apariencia normal, puesto que muchos pacientes con EC confirmada han mostrado pliegues aparentemente normales.¹
• Entre los niños con sospecha de EC que fueron positivos para DGP pero negativos en anti-TG2, solo el 5 % (8/148) sufría de atrofia vellositaria en la biopsia.⁹
• Se recomienda la endoscopia mediante videocápsula solo en los pacientes con serología positiva para EC que no puedan someterse a endoscopia con biopsia o cuando se sospeche de la existencia de lesiones o complicaciones (yeyunitis ulcerativa) en la parte más baja de los intestinos.³ Este método no puede proporcionar una muestra de tejido para el análisis histológico. La sensibilidad está restringida del mismo modo que en la endoscopia convencional, pero el método es menos invasivo y tiene una buena especificidad.³

Genotipificación de los HLA

• El análisis de los antígenos leucocitarios humanos (HLA) solo no es suficiente como diagnóstico.^8,10
• Una prueba negativa para HLA-DQ2/DQ8 hace muy improbable la existencia de EC.³
• Aproximadamente el 30-40 % de la población general también es portadora del HLA-DQ2 y/o DQ8, pero no desarrolla la EC.¹⁰
• La frecuencia del HLA-DQ2/DQ8 entre los familiares de primer grado de pacientes con EC es generalmente más alta de lo que se ve en la población general (entre el 50–90 %).^11–13 Se estima que el riesgo de desarrollar EC entre las personas portadoras de alelos de riesgo es del 36–53 %.¹⁰
• Las pruebas de HLA pueden utilizarse para descartar la EC en pacientes que ya siguen una dieta sin gluten o en aquellos con enteropatía idiopática parecida a la celiaquía.⁷
• Las pruebas de HLA pueden resultar útiles para identificar a pacientes de alto riesgo entre quienes tienen familiares con EC o aquellos con desórdenes genéticos específicos.³
  • Si es negativa, puede ofrecer confirmación adicional, mientras que si es positiva indica que puede ser necesario realizar un seguimiento o cribado.³
  • La evidencia muestra que casi el 50 % de los pacientes de nuevo diagnóstico con familiares que ya sufrían EC son asintomáticos.¹
  • La tipificación de DQ es menos eficiente para la estimación del riesgo de EC en caso de existir enfermedades autoinmunes, que pueden estar vinculadas al DQ2 o DQ8 incluso en ausencia de EC.^14–16

Inmunofluorescencia de la piel

• La dermatitis herpetiforme (DH) es un síntoma extraintestinal de la EC. El diagnóstico de DH se confirma mediante inmunofluorescencia de la piel para detectar la deposición granular de IgA en las papilas dérmicas. Una prueba positiva es suficiente para probar la EC en pacientes con DH, independientemente de la serología y las anomalías histológicas intestinales.¹⁷

Algoritmo de diagnóstico

Se necesitan varios métodos de diagnóstico distintos para confirmar un diagnóstico de EC. Utilizar un solo método (desde el historial, examen clínico, serología, pruebas de antígenos leucocitarios humanos o histopatología) no se considera suficiente para el diagnóstico.¹⁸ La evaluación clínica de la EC sola se desaconseja encarecidamente, puesto que está íntimamente asociada con errores de diagnóstico y solo puede ayudar a una minoría de pacientes.¹

Primero los análisis serológicos

• La medición de anti-TG2 IgA y de IgA totales en suero se consideran pruebas de primera línea tanto para EC sintomática como asintomática.¹
  • Un resultado negativo para anti-TG2 y de IgA totales normales es suficiente para descartar la EC en pacientes con bajas sospechas de EC.⁷
• En niños, un título alto de anti-TG2 (≥10 x LSN) con EMA positivo de una segunda muestra de sangre es suficiente para confirmar la EC sin biopsia.¹⁸
  • La opción de realizar un diagnóstico sin biopsia debería discutirse con la familia del paciente.¹⁸
  • Los niños positivos en anti-TG2 pero con ≤10 x LSN o con positividad aislada de DGP deberían someterse a una biopsia intestinal para reducir el riesgo de un diagnóstico falso positivo.¹⁸
  • Las pruebas de DGP no están recomendadas para confirmar la EC en niños con títulos altos de anti-TG2.¹⁸
• En adultos, el mejor criterio de diagnóstico de EC en la actualidad es una combinación de análisis serológico positivo en anti-TG2 o EMA junto a anomalías en las vellosidades vistas en las biopsias intestinales.¹
  • Para los adultos, se ha valorado la opción de omitir la biopsia y depender de análisis serológicos altamente positivos (según las directrices pediátricas), pero no es el criterio de diagnóstico “estándar óptimo” recomendado por la mayoría de directrices.^1–3,5,7
• Es posible descartar la EC en pacientes con anti-TG2/EMA negativo y con HLA-DQ2/DQ8 negativos.^1,3
  • Es posible que algunos métodos de caracterización de HLA-DQ no detecten alelos raros o variantes de DQ2 o DQ8 en pacientes positivos en anti-TG2/EMA^18,19
• En la Figura 1 se muestra un algoritmo de diagnóstico para el análisis serológico.

Figura 1: algoritmo de diagnóstico serológico para la enfermedad celíaca. Adaptado de Pelkowski & Vieara 2014.⁸

Confirmación de los diagnósticos con histología

Marsh II/III

• La EC puede confirmarse para pacientes con anticuerpos anti-TG2 positivos y lesiones Marsh II o III.³

Marsh I

• Aunque las lesiones Marsh I (arquitectura vellosa normal y linfocitos intraepiteliales elevados) pueden formar parte del espectro histológico de la EC, solo alrededor del 16 % de los casos con Marsh I padecen EC.³
• Las lesiones Marsh I pueden verse en otras enteropatías, alergias alimentarias y enfermedades posteriores a una infección, etc., y es posible que no respondan bien a una dieta sin gluten.³
• Los pacientes con dermatitis herpetiforme como síntoma evidente pueden tener una histología normal (Marsh 0) o Marsh I en el momento del diagnóstico inicial. En dichos casos, el resultado positivo de una prueba de inmunofluorescencia de la piel puede confirmar el diagnóstico (una prueba histológica rutinaria de la piel no resulta específica ni suficiente).¹⁷
• En pacientes sintomáticos y/o individuos con clasificación Marsh I y hallazgos de laboratorio anormales:
  • Si los anti-TG2 y EMA son positivos, es muy probable que exista EC; la arquitectura vellosa normal con positividad confirmada para anti-TG2 y EMA y HLA-DQ correcto se denomina EC potencial y requiere seguimiento por parte de un especialista³
  • Si EMA es negativo, es necesario llevar a cabo una prueba de HLA. En ausencia de HLA-DQ2/8, se descarta la EC, mientras que su presencia no ofrece ninguna conclusión segura y se debería realizar otra prueba después de 6-12 meses³
• En la Figura 2 se muestra un algoritmo de diagnóstico para pacientes con serología positiva e histología de Marsh I.

Marsh 0 (histología normal)

• En caso de título de anti-TG2 elevado e informe de histología normal:
  • Un patólogo experto en EC debería evaluar las biopsias, poniendo especial atención en cómo se obtuvo la muestra de la biopsia y la orientación de la presentación.
  • Es posible repetir la biopsia después de una provocación con gluten o como seguimiento más largo a una dieta con gluten.³
  • Se debería realizar una prueba de HLA y EMA.³
  • La presencia de depósitos de IgA sobre la transaminasa en los tejidos intestinales apoya el diagnóstico de la EC, pero esta prueba solo se lleva a cabo en laboratorios especializados.²⁰

Figura 2: Enfoque de diagnóstico sugerido para pacientes con serología positiva e histología Marsh I. Adaptado de Al-Toma A, et al. 2019.³

Métodos óptimos de diagnóstico: La cascada de diagnóstico¹

• Un enfoque de diagnóstico “estándar óptimo” requeriría que el contexto clínico y la epidemiología fuesen comparables en todo el mundo, con pruebas diagnósticas y opciones de tratamiento médico ampliamente disponibles.
• Las Guías Mundiales de la Organización Mundial de Gastroenterología (WGO) para la Enfermedad celíaca recomiendan las cascadas de diagnóstico, que ofrecen opciones para el diagnóstico de la EC adaptadas a los recursos y al contexto.
• El médico siempre debería empezar con la toma del historial médico y un examen físico. Luego, según las opciones adaptadas a los recursos, deberían seguirse los flujos de trabajo descritos a continuación.

Adaptado de las Guías Mundiales de la WGO para la Enfermedad celíaca. 2016¹

Provocación con gluten

• La provocación con gluten es un procedimiento diagnóstico controlado bajo supervisión médica y es útil cuando el diagnóstico final de EC resulta cuestionable o ha sido previamente insuficiente para una persona que ya sigue una dieta sin gluten.⁵
• La rutina de provocación con gluten ya no se recomienda en pacientes de menos de 2 años y que cumplan con los criterios diagnósticos de EC actuales.
• Para una provocación con gluten, se recomienda una ingesta igual o superior a 3 g de gluten al día durante 14 días a fin de provocar cambios histológicos y serológicos en pacientes adultos. Es posible prolongar la provocación hasta 8 semanas, según los resultados de serología.⁵
• Si un adulto con EC no diagnosticada sigue una dieta sin gluten, se recomienda una provocación con gluten de al menos 3 meses antes de que aparezcan niveles elevados de anticuerpos, mientras que en niños los niveles de anticuerpos diagnósticos pueden desarrollarse más tarde o más temprano.^21,22
• Es necesario continuar con la dieta sin gluten de forma indefinida, no solo para evitar la recaída clínica y la mala absorción, sino también para evitar complicaciones.²³ Aunque algunos estudios indican que una cierta proporción de pacientes podría desarrollar efectivamente tolerancia al gluten, y así resultar aptos para la reintroducción al gluten a lo largo del tiempo,²³ estudios pasados han indicado que la recaída histológica podría ocurrir incluso varios años después de seguir una dieta con gluten, así que es necesario el seguimiento a largo plazo.²⁴

Diagnóstico diferencial⁷

La EC presenta signos y síntomas similares a otras complicaciones gastrointestinales, lo que aumenta la dificultad de reconocerla y diagnosticarla.  La siguiente tabla resume cómo pueden diferenciarse estas enfermedades de la EC.

Pruebas tras el diagnóstico

• Se recomiendan pruebas de laboratorio para el seguimiento, incluido el hemograma completo, estado del hierro (preferiblemente la ferritina), vitamina B₁₂, vitamina D, calcio y análisis serológicos para la EC (preferiblemente para anti-TG2 o cualquier análisis que fuese inicialmente positivo).¹
• Tras la introducción de una dieta sin gluten, los análisis serológicos no pueden detectar cantidades mínimas de ingesta de gluten y, por tanto, se necesita un enfoque multidisciplinar para asegurar la curación de la mucosa y animar al paciente a que siga la dieta sin gluten.¹ Los análisis anti-TG2 o EMA persistentemente positivos indican la ingesta regular de cantidades notables y la no adherencia a la dieta sin gluten por parte del paciente.
• Las biopsias intestinales son esenciales para pacientes con síntomas persistentes, independientemente de que ellos mismos informen de su adherencia a una dieta sin gluten.¹ Si los síntomas desaparecen y los resultados de los análisis serológicos vuelven a los valores normales, no es obligatorio realizar biopsias de seguimiento mientras se siga una dieta sin gluten.
• Es necesario controlar las anomalías en las enzimas hepáticas. Si estas anomalías persisten, se necesita una evaluación adicional (inmunológica, radiológica y/o histopatológica).³
• Las biopsias duodenales adicionales pueden ayudar a evaluar la curación de la mucosa y el seguimiento de una dieta sin gluten; sin embargo, los tiempos de repetición recomendados no están bien definidos.¹
• Tanto los pacientes adultos como pediátricos deberían someterse cada año a revisiones antropométricas, de desarrollo de la pubertad y serología específica de la EC. Además, debería realizarse una prueba de la densidad mineral ósea para evaluar los cambios en la masa ósea durante el seguimiento de una dieta sin gluten.¹ También se recomienda realizar pruebas para la autoinmunidad tiroidea asociada (función tiroidea, TSH, TPO).⁵
• La medición de la proteína ligadora de ácidos grasos intestinales (I-FABP) en el suero podría ser útil para identificar el daño persistente en la mucosa. También debe evaluarse el cumplimiento de una dieta sin gluten mediante la detección de péptidos del gluten en las heces o en la orina.³

Desarrollos futuros

• Otros procedimientos de diagnóstico más específicos, como la enteroscopia de doble balón, la endoscopia con cápsula y la resonancia magnética, pueden ayudar en casos complicados.²⁵
• Nuevas técnicas, como la endoscopia confocal o la endoscopia de ampliación en alta resolución, la imagenología de banda óptica y la tomografía de coherencia óptima pueden ser más precisas y ayudar a identificar la EC en etapas tempranas, pero su uso está condicionado por problemas de precio, disponibilidad y tolerancia.⁵
• Cuando las evaluaciones de anticuerpos en laboratorio no estén disponibles, los análisis anti-TG2 rápidos en el punto de atención al paciente pueden contribuir a la evaluación inicial antes de realizar cambios en la ingesta de gluten. Además, los análisis en el punto de atención pueden ofrecer alternativas rentables a los esfuerzos de cribado masivo para la identificación de casos de EC no diagnosticados.^26-28

Resumen

• La EC resulta difícil de diagnosticar debido al amplio espectro clínico de signos y síntomas, así como a la falta de conocimientos de los mejores enfoques de diagnóstico entre los profesionales sanitarios y los pacientes.
• Los pacientes con EC sin tratar a largo plazo tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer, problemas de fertilidad y problemas óseos, así como una elevada tasa de mortalidad por otras complicaciones de la EC.
• Los análisis de anti-TG2 IgA e IgA totales son pruebas de primera línea para identificar la EC, tanto para EC sintomática como asintomática.
• Si el primer análisis es positivo o en caso de títulos de anti-TG2 IgA en el límite, se recomiendan ensayos inmunológicos como el EMA.
• En pacientes con IgA deficientes, se recomienda la combinación de IgG-DGP y anti-TG2 IgG (o IgG-EMA).
• La genotipificación de los HLA por sí sola no resulta útil para diagnosticar la EC, pero puede utilizarse para descartar la EC en pacientes que ya siguen una dieta sin gluten o en aquellos con enteropatía parecida a la celiaquía.
• La endoscopia o las biopsias intestinales, junto a un análisis serológico anti-TG2 o EMA positivo, son los mejores criterios de diagnóstico de EC.
• Sin los resultados serológicos, es posible que las lesiones histológicas no ofrezcan un diagnóstico específico o preciso.
• Para los niños con un resultado de anti-TG2 alto (≥10 x LSN) y pruebas de EMA positivas en una segunda muestra de sangre, el diagnóstico final de EC puede realizarse sin biopsias intestinales.
• Tras el diagnóstico, deberían realizarse análisis serológicos, incluido el hemograma completo, el estado del hierro, la vitamina B₁₂, vitamina D, calcio y análisis serológicos para la EC (p. ej., anti-TG2 IgA).
• Las biopsias duodenales también pueden ayudar a evaluar la curación y la adherencia a una dieta sin gluten.

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