Introducción a la enfermedad celíaca

Objetivos formativos

Al final de este capítulo, los participantes podrán:

1. Describir la enfermedad celíaca (EC) y sus potenciales signos y síntomas
2. Entender las complicaciones y el pronóstico asociados a la EC
3. Reconocer errores de interpretación comunes y otras enfermedades intestinales que puedan ser diagnosticadas como EC de forma errónea

Una breve introducción a la enfermedad celíaca

• La EC es una enfermedad autoinmune multiorgánica que se desencadena debido a la exposición al gluten alimentario en individuos con predisposición genética.^1,2
• El gluten es una proteína presente en el trigo, el centeno y la cebada; se digiere bastante mal en el intestino humano, independientemente de la presencia de EC. La avena contiene una proteína relacionada con el gluten que no es dañina.²
• Para los individuos con EC, la exposición al gluten conduce a un grado altamente variable de daños intestinales, y la EC se caracteriza por una inflamación crónica de los intestinos.²
• La EC también puede llamarse enteropatía sensible al gluten, esprúe tropical o esprúe celíaco,³ pero no se recomienda esta terminología.²

Epidemiología y prevalencia

• La prevalencia de la EC ha aumentado notablemente en los últimos 50 años, en gran medida debido a las herramientas de diagnóstico mejoradas y a un mayor cribado de individuos de alto riesgo.¹ Sin embargo, la mayor parte de los pacientes con EC siguen sin diagnóstico.^1,3
• Hasta la década de 1980, la enfermedad celíaca se consideraba una enfermedad rara que afectaba principalmente a pacientes pediátricos.⁴ Ahora entendemos que afecta a todos los grupos de edad, incluidos los ancianos, y principalmente afecta a las mujeres.⁴
• La EC afecta aproximadamente al 1 % de los individuos a nivel mundial, pero existen variaciones significativas entre los distintos países, que van desde el 0,33 % en Irlanda hasta el 2 % en Finlandia.³
• La evidencia sugiere que hay una media de 4 casos sin diagnosticar por cada caso diagnosticado de EC.^5,6

Etiología

• La EC se desarrolla debido a la falta de tolerancia inmunológica a unos antígenos péptidos derivados de las proteínas del gluten, llamados prolaminas.
• Las prolaminas son parcialmente resistentes a las proteasas de descomposición que hay presentes en los humanos. Sus fragmentos permanecen intactos en el lumen del intestino delgado, donde desencadenan una activación inmunitaria que provoca daños intestinales.⁷
• El gluten o sus derivados provocan una respuesta autoinmune a una proteína propia conocida como transglutaminasa tisular o transglutaminasa de tipo 2 (TG2), que está presente en los intestinos y en otros órganos. Los autoanticuerpos de TG2 son un marcador para el diagnóstico y el seguimiento de la EC, puesto que su producción depende de que se ingiera gluten.⁸
• La EC parece ser multifactorial. Los alelos de riesgo antígenos leucocitarios humanos (HLA) deben estar presentes, pero no son marcadores únicos que indiquen una EC.³ La mayoría de los pacientes tiene la variante del alelo HLA-DQ2 o del alelo HLA-DQ8.²
• Los genes no HLA adicionales contribuyen a la susceptibilidad genética.³
• La presencia de gluten en la dieta es necesaria para la patogénesis de la EC. El gluten induce varios cambios en la permeabilidad intestinal, el reconocimiento de los HLA y las respuestas inmunes tanto al gluten como al TG2, y todos contribuyen al desarrollo de la EC.⁹
• Esta enfermedad no se desarrolla en ausencia de gluten, incluso en presencia de una predisposición genética.³

Presentación clínica

• La presentación clínica de la EC varía ampliamente y el inicio de los síntomas puede ocurrir en cualquier momento de la vida si la dieta contiene gluten.⁴
• Entre los signos y síntomas comunes se incluyen:⁷
  1. Síntomas gastrointestinales (GI), normalmente leves, como diarrea y distensión abdominal
  2. Deficiencia de hierro (con o sin anemia)
  3. Fatiga crónica
  4. Densidad mineral ósea reducida
• Algunas formas raras de EC incluyen dermatitis herpetiforme (una manifestación cutánea específica de la EC) y ataxia del gluten (una forma esporádica idiopática de ataxia con marcadores serológicos positivos para la sensibilización al gluten). También podrían presentarse otras manifestaciones extraintestinales.^3,9
• La EC también puede causar ataxia sin una enteropatía comórbida. En estos casos, el diagnóstico es complicado y a menudo requiere derivar a un centro especializado, así como realizar una estrecha supervisión clínica y serológica.¹⁰
• Según las características clínicas, inmunológicas e histopatológicas, la EC puede clasificarse como sintomática/asintomática, clásica/no clásica, subclínica o refractaria.²
• Principalmente, se utilizan tres clasificaciones histológicas para la EC:
  1. La clasificación de Marsh fue la primera en asociar la evolución del daño a las mucosas con una ingesta progresiva de gluten, que se ilustra a continuación.^2,11

*Estudios posteriores sugieren que el mejor límite para la normalidad de los linfocitos intraepiteliales es de 18/100 enterocitos

• 2. La clasificación de Marsh-Oberhuber subcategorizó la etapa 3 en las subetapas 3A, 3B y 3C, según el grado de aplanamiento vellositario. En la actualidad, la clasificación de Marsh-Oberhuber es la que utilizan la mayoría de los patólogos, a pesar de que Marsh se mostró en contra de la subclasificación adicional.^1,12
     • Ahora existe una tendencia que se aparta de clasificar la gravedad y prefiere medir la relación altura vellositaria/profundidad de la cripta mediante morfometría.¹³
  3. La clasificación de Corazza intenta simplificar el sistema de clasificación, aspirando a minimizar la controversia de las clasificaciones anteriores y a facilitar la comparación entre biopsias de seguimiento.¹

• Mientras que estas clasificaciones representan la práctica común histórica de categorizar la arquitectura de la mucosa, hay una tendencia general que se aleja de las categorías de clasificación clásicas para acercarse a la clasificación por morfometría. Es posible utilizar la serología, con o sin biopsia, para diagnosticar la EC en personas que cumplen con los criterios serológicos y genéticos, aunque estas directrices siguen recomendando la confirmación mediante biopsia en adultos.^1,14,15

Causas y factores predisponentes

• El inicio de la EC puede ocurrir en cualquier momento tras la introducción del gluten, pero el desencadenante no siempre es el gluten por sí solo.
• El inicio de los síntomas puede darse mucho después que el inicio de la enfermedad. Aunque la presentación clínica de la EC puede incluir los típicos síntomas de mala absorción, hay casos oligosintomáticos e incluso asintomáticos que tienden a diagnosticarse durante el cribado de grupos de alto riesgo.¹⁶
• Entre los factores ambientales desencadenantes se pueden incluir infecciones gastrointestinales, medicamentos, interferón α y cirugías.¹
• Se ha sugerido que las infecciones víricas por reovirus ayudan a desencadenar el desarrollo de EC.¹⁷
• Se han identificado varios factores genéticos de riesgo, la mayoría de los cuales están asociados con las funciones inmunológicas y las funciones de las células B y T.⁴ El riesgo más alto está asociado con los alelos de riesgo HLA (HLA-DQ2 o HLA-DQ8).¹
• Las células T reactivas al gluten CD4 (célula T receptora con expresión α/β) son un indicador de EC y no se encuentran en personas sin la enfermedad.⁴
• Un historial familiar de EC aumenta el riesgo de sufrir EC. El riesgo es mayor en familiares de primer grado (especialmente en gemelos monocigóticos) en comparación con los familiares de segundo grado, pero ambos tienen más riesgo de sufrir EC en comparación con la población general.^1,4 Los niños con un familiar de primer grado con EC presentan un 5-10 % de riesgo de sufrir EC.^1,7
• La presencia de ciertas enfermedades autoinmunes y síndromes genéticos se asocia a una mayor prevalencia de la EC. Entre ellas se incluyen: diabetes mellitus de tipo 1, enfermedades autoinmunes tiroideas o hepáticas, síndrome de Down, síndrome de Turner, síndrome de Williams y deficiencia de IgA humoral selectiva.^1,3

Signos y síntomas

• La EC clásica se asocia a la mala absorción dominada por la diarrea, esteatorrea, pérdida de peso o retraso en el desarrollo.²
• Es posible que la EC no clásica no presente síntomas distintivos de mala absorción, sino que se presente con anemia por deficiencia de hierro.⁴
• La EC también puede ser asintomática, con pacientes que solo se identifican mediante los cribados en masa.² Algunos pacientes son asintomáticos pero muestran signos clínicos o de laboratorio y se clasifican con EC subclínica.²
• Cada vez se entiende más que los signos y síntomas de la EC varían y pueden incluir anemia, síntomas abdominales vagos, problemas óseos y reproductivos, neuropatía, ataxia y depresión. (Figura 1)³
• Los síntomas pueden variar según la edad, y en los niños se manifiesta particularmente en forma de malnutrición y retrasos en el crecimiento y en la pubertad.¹⁶

Figura 1: La EC tiene un amplio espectro de signos y síntomas que pueden variar significativamente entre los pacientes.^3,7,10,16,18

• Es posible clasificar a los pacientes con EC en subgrupos habituales según su presentación clínica y la respuesta a una dieta sin gluten. A continuación, se presentan los distintos subgrupos (tenga en cuenta que no se trata de una clasificación oficial de la EC).^2,7

Complicaciones de la enfermedad celíaca

• Huesos: Los pacientes con EC tienen mayor riesgo de sufrir osteopenia y fracturas óseas, así como un inicio temprano de la osteoporosis y la osteomalacia. Los pacientes con EC grave tienen niveles de calcio en suero muy bajos y niveles elevados de la hormona paratiroide.¹
• Cáncer: Los pacientes con EC tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer, como linfomas de célula T asociados a la enteropatía o enfermedades linfoproliferativas.¹
• Piel: La dermatitis herpetiforme se caracteriza como la manifestación cutánea específica de la EC y comparte los mismos haplotipos HLA que la EC. Otras afecciones cutáneas inducidas por la EC pueden incluir psoriasis y problemas dermatológicos no específicos (como piel seca, propensión a sufrir hematomas, uñas quebradizas y pérdida de cabello).¹
• Orales: Si se desarrolla EC antes de los 7 años, es posible que ocurran anomalías en el desarrollo de los dientes definitivos y en la estructura del esmalte dental (tanto hipoplasia como hipomineralización).¹
• Neurológicos: La ataxia del gluten es el trastorno neurológico más común de la EC, seguida por la neuropatía periférica idiopática, la encefalopatía por gluten y la epilepsia. Entre las complicaciones psiquiátricas asociadas con la EC se incluyen la ansiedad, la depresión, las dificultades para el aprendizaje, alteraciones del sueño y trastornos alimenticios.¹
• Cardiovasculares: La miocardiopatía o la miocarditis pueden derivar en fallo cardíaco crónico o agudo.¹⁸
• Trastornos reproductivos: Hay evidencia de que el período fértil se reduce en caso de EC debido al retraso en la menarquía o a la menopausia temprana, mientras que también aumenta la incidencia de amenorrea secundaria. También se ha probado que la EC se asocia a un mayor riesgo de complicaciones en el embarazo y a un período de lactancia más corto.¹⁹ Es posible que durante el posparto se produzcan síntomas clínicamente graves debidos a la EC.¹

Comorbilidades de la enfermedad celíaca

• Los trastornos comunes asociados a la EC incluyen la enfermedad tiroidea, diabetes tipo 1, síndrome de Sjögren y esclerosis múltiple.^{4, 20}
• Es posible que no siempre puedan evitarse las comorbilidades, puesto que la genética puede ser una causa principal, además de los factores ambientales.
  • Ciertos alelos HLA están sobrerrepresentados en los pacientes con EC y aumentan el riesgo de diabetes tipo 1, artritis reumatoide y esclerosis múltiple.²⁰
  • La EC también aumenta la susceptibilidad a otros trastornos inmunitarios, como la enfermedad de Addison, la artritis y la hepatitis autoinmune.²¹
• Existe mayor riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer, aunque parece que el riesgo se reduce para algunos tipos de cáncer si se mantiene una dieta sin gluten estricta.²¹

Diagnósticos diferenciales

• Aunque la EC es la causa más común de enteropatía (atrofia vellositaria intestinal con hiperplasia de cripta) en el mundo occidental, también hay otras enfermedades que pueden causar inflamación del intestino delgado pero que no se clasifican como EC.²
• La alergia al trigo es una reacción inmunológica a las proteínas del trigo que puede clasificarse en cuatro categorías según la ruta de la exposición al alérgeno y los mecanismos inmunológicos subyacentes:³
  • Alergia clásica a los alimentos (síntomas cutáneos, gastrointestinales y respiratorios)
  • Anafilaxia inducida por ejercicio
  • Asma ocupacional (asma del panadero) y rinitis
  • Urticaria por contacto
• La sensibilidad al gluten no celíaca (SGNC) es una afección caracterizada por síntomas parecidos a los del intestino irritable y manifestaciones extraintestinales que debe tenerse en cuenta cuando la EC y la alergia al trigo mediada por IgE se han descartado.^1,3
• A continuación, se presentan las diferencias clínicas y patogénicas entre la EC, la alergia al trigo y la SGNC:

Resumen

• La EC es una enfermedad autoinmune multiorgánica que se desencadena debido a la exposición al gluten alimentario en individuos con predisposición genética.^1,2
• El gluten induce varios cambios en la permeabilidad intestinal, el reconocimiento de los HLA y las respuestas inmunes tanto al gluten como a la proteína propia transglutaminasa 2 (TG2), y todos contribuyen al desarrollo de la EC.⁹
• La prevalencia de la EC ha aumentado notablemente durante los últimos 50 años, principalmente debido al aumento de cribados y diagnósticos entre individuos de alto riesgo.¹ La serología juega un importante papel en el cribado y diagnóstico (generalmente con confirmación por biopsia). Aun así, muchos pacientes con EC permanecen sin diagnosticar.^1,3,6
• La presentación clínica de la EC varía ampliamente. Entre los signos y síntomas comunes se incluyen:⁷
  • Síntomas gastrointestinales (GI), normalmente leves, como diarrea y distensión abdominal
  • Deficiencia de hierro (con o sin anemia)
  • Fatiga crónica
  • Densidad mineral ósea reducida
• El inicio de la EC puede ocurrir en cualquier momento tras la introducción del gluten, pero el desencadenante no siempre es el gluten por sí solo. Otros factores desencadenantes pueden incluir infecciones gastrointestinales, medicamentos, interferón α y cirugías.¹ El inicio de los síntomas puede darse mucho más tarde que el inicio de la enfermedad, y no todos los individuos con EC presentan síntomas.
• Otros síntomas de la EC pueden incluir complicaciones que afecten a los dientes y huesos, la piel y las mucosas, el sistema nervioso central, el sistema reproductor, el corazón y el bienestar mental y físico en general.^1,4,19
• Los diagnósticos diferenciales para la EC incluyen sensibilidad al gluten no celíaca y alergia al trigo.⁹

Referencias

1. Al-Toma A, Volta U, Auricchio R, et al. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United European Gastroenterol J. 2019;7(5):583–613.
2. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. 2013;62:43–52.
3. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. Celiac disease. 2016; Long Version: 1–35.
4. Ludvigsson JF, Bai JC, Biagi F, et al. Diagnosis and management of adult coeliac disease: guidelines from the British Society of Gastroenterology. 2014;63:1210–1228.
5. Rewers M. Epidemiology of celiac disease: what are the prevalence, incidence, and progression of celiac disease? 2015;128(4 Suppl 1):S47–51.
6. Mustalahti K, Catassi C, Reunanen A, Fabiani E, Heier M, McMillan S, Murray L, Metzger MH, Gasparin M, Bravi E, Mäki M; Coeliac EU Cluster, Project Epidemiology. The prevalence of celiac disease in Europe: results of a centralized, international mass screening project. Ann Med. 2010 Dec;42(8):587-95
7. BMJ Best Practice: Coeliac Disease. 2018. Available at: https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/636 [last accessed November 2020].
8. De Re V, Magris R, Cannizzaro R. New Insights into the Pathogenesis of Celiac Disease. Front Med (Lausanne). 2017;4:137.
9. Fasano A, Catassi C. Clinical practice. Celiac disease. N Engl J Med. 2012;367(25):2419–2426.
10. Hadjivassiliou M, Sanders DS, Grünewald RA, et al. Gluten sensitivity: from gut to brain. Lancet Neurol. 2010;9:318–330.
11. Marsh MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity (‘celiac sprue’). 1992;102:330–354.
12. Marsh NM, Johnson WM, Rostami K. Mucosal histopathology in celiac disease: a rebuttal of Oberhuber’s sub-division of Marsh III. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2015;8(2):99–109.
13. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó I, et al. European Society Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Guidelines for Diagnosing Coeliac Disease 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020;70:141–157.
14. Taavela J, Koskinen O, Huhtala H, et al. Validation of morphometric analyses of small-intestinal biopsy readouts in celiac disease. PLoS One 2013;8(10):e76163
15. Fuchs V, Kurppa K, Huhtala H et al. Serology‐based criteria for adult coeliac disease have excellent accuracy across the range of pre‐test probabilities. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49:277–284.
16. Vivas S, Vaquero L, Rodrigues-Martin L, Caminero A. Age-related differences in celiac disease: Specific characteristics of adult presentation. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2015;6(4):207–212.
17. Bouziat R, Hinterleitner R, Brown JJ, Stencel-Baerenwald JE, Ikizler M, Mayassi T, Meisel M, Kim SM, Discepolo V, Pruijssers AJ, Ernest JD, Iskarpatyoti JA, Costes LM, Lawrence I, Palanski BA, Varma M, Zurenski MA, Khomandiak S, McAllister N, Aravamudhan P, Boehme KW, Hu F, Samsom JN, Reinecker HC, Kupfer SS, Guandalini S, Semrad CE, Abadie V, Khosla C, Barreiro LB, Xavier RJ, Ng A, Dermody TS, Jabri B. Reovirus infection triggers inflammatory responses to dietary antigens and development of celiac disease. Science. 2017 Apr 7;356(6333):44-50.
18. Menezes TM, Motta ME. Celiac disease prevalence in children and adolescents with myocarditis and dilated cardiomyopathy. J Pediatr (Rio J). 2012;88(5):439–442.
19. Tersigni C, Castellani R, de Waure C, et al. Celiac disease and reproductive disorders: meta-analysis of epidemiologic associations and potential pathogenic mechanisms. Hum Reprod Update. 2014;20(4):582–593.
20. Ludvigsson JF, Card T, Ciclitira PJ, et al. Support for patients with celiac disease: A literature review. United European Gastroenterol J. 2015;3(2):146–159.
21. Celiac Disease Foundation. Autoimmune Disorders. Available at: https://celiac.org/about-celiac-disease/related-conditions/autoimmune-disorders/ [last accessed November 2020].