Zöliakie Diagnose

Lernziele

Nach Abschluss dieses Kapitels können die Teilnehmer:

• Die üblichen Symptome einer vermuteten Zöliakie beschreiben
• Die besten Testmöglichkeiten für spezifische Patientengruppen benennen
• Weitere nützliche Tests nennen, mit deren Hilfe Zöliakie besser diagnostiziert und behandelt werden kann.

Wer sollte auf Zöliakie getestet werden?

• Patienten mit klinischen Symptomen einer Zöliakie
• Patienten mit Erkrankungen, die mit einem erhöhten Zöliakie-Risiko einhergehen
• Patienten mit Verwandten ersten Grades, die an Zöliakie erkrankt sind
• Krankengeschichte und Symptome, die auf Zöliakie hinweisen können, finden sich in der unten stehenden Tabelle.^1,2

Warum ist die Diagnose von Zöliakie schwierig?

• Zöliakie ist oft schwierig zu diagnostizieren, weil die klinischen Manifestationen sehr unterschiedlich sein können und sich mit den Symptomen von RDS überschneiden.¹
• Das Wissen über die wirksamsten (oder Best-Practice)-Verfahren zur Diagnose ist beim medizinischen Fachpersonal und bei Patienten in manchen Regionen beschränkt.
• Fehldiagnosen und niedrige Diagnoseraten sind teilweise auch auf verbreitete Mythen zur Zöliakie zurückzuführen.^1,3,5

Warum sollte man auf Zöliakie testen?

• Schätzungen zufolge kommen auf jeden diagnostizierten Zöliakie-Patienten 4 nicht diagnostizierte Fälle.⁶
• Durch Zöliakie verursachte Malabsorption kann zu einer Schädigung der Dünndarmschleimhaut führen. Dadurch wird die Oberfläche für die Nahrungsaufnahme verkleinert, luminale und Pankreasenzyme werden reduziert, was zu einer Malabsorption von Mikronährstoffen wie Eisen, Vitaminen und Folsäure führt.²
• Patienten, bei denen Zöliakie lange nicht behandelt wird, unterliegen einem erhöhten Risiko von Lymphomen, einigen anderen bösartigen Tumoren, Unfruchtbarkeit, Knochenproblemen und erhöhter Mortalität aufgrund anderer Zöliakie-Komplikationen.¹
• Bei Patienten mit symptomatischer Zöliakie kann die GFD zu einer signifikanten Verbesserung der Lebensqualität führen.^1,5
• Proaktive Befundung durch Zöliakie-Screenings in Hochrisikogruppen mit einer niedrigen Schwelle für serologische Tests gilt als der beste Ansatz zur Erkennung von Zöliakie-Patienten. Auch wenn Zöliakie mehrere WHO-Kriterien für Massenscreenings erfüllt, bestehen derzeit zu wenig Nachweise für die Vorteile eines solchen Screenings, insbesondere bei asymptomatischen Personen.^1–3,5-7
• Das Wissen der Ärzte und Kinderärzte über das breite Spektrum möglicher klinischer Präsentationen von Zöliakie muss unbedingt verbessert werden. Dazu gehört auch das Wissen um die wichtige Rolle serologischer Tests bei einer effizienten Zöliakie-Diagnostik.¹

 Diagnostische Methoden

• Vor der Untersuchung müssen Patienten unbedingt Gluten zu sich nehmen, da unter einer glutenfreien Ernährung sowohl serologische Test als auch eine Biopsie immer negativ ausfallen werden.⁷
• Säuglinge sollten erst getestet werden, wenn Gluten zur Ernährung hinzugefügt wurde.²

Serologische Tests

• Serologische Tests basieren auf dem Nachweis von Immunglobulin A (IgA) oder Immunglobulin G (IgG). IgG-Tests sind für die Diagnose bei Patienten mit einem IgA-Mangel nützlich. Keiner der serologischen Tests bietet eine perfekte Sensitivität oder Spezifität; deshalb empfiehlt sich eine Kombination aus mehreren serologischen Tests, um ein klareres Ergebnis zu erzielen.³
• Serologische Zöliakie-Tests^1-3,7-8

• Natives Gliadin: Antikörpertests auf natives Gliadin werden aufgrund ihrer niedrigen Sensitivität und Spezifität nicht mehr für die Diagnostik empfohlen.¹
• Kombinationen aus verschiedenen Tests: Die Kombination aus serologischen Tests auf unterschiedliche Antigene wie etwa IgA-TG2 oder IgG-DGP kann nützlich sein.¹ Allerdings weisen neuere Studien darauf hin, dass IgG-DGP-Positivität ohne IgA-anti-TG2 keinen spezifischen Hinweis auf Zöliakie darstellt.³

Histologie und Endoskopie

Biopsie:

• Eine Kombination aus Dünndarmbiopsie und positivem serologischem Test wird als Goldstandard zur Bestätigung der Zöliakie-Diagnose angesehen.⁷
• Bei Zöliakie kann die Zottenatrophie uneinheitlich sein; deshalb sollten mindestens 4 Biopsien des distalen Duodenums und 2 Biopsien des Bulbus duodeni histologisch untersucht werden.^5,7
• Veränderungen der Duodenalbiopsie werden bei Zöliakie normalerweise entsprechend der Marsh-Klassifikation eingeteilt (siehe Kapitel 1).¹
• Die typischsten histologischen Befunde bei Zöliakie-Patienten sind:¹
  • Verdichtung der intraepithelialen Lymphozyten
  • Geringeres Zotten-Krypten-Verhältnis
  • Abstumpfung oder Atrophie der Zotten
  • Infiltration der Lamina propria durch mononukleäre Zellen
  • Veränderungen des Epithels
• Wenn nur eine dieser Veränderungen vorliegt, besteht die Möglichkeit einer anderen Diagnose.⁷
• Bei Zöliakie gibt es distinkte histologische Veränderungen, die allerdings nicht spezifisch auf Zöliakie hinweisen, da ähnliche Veränderungen auch bei anderen Infektionen oder Enteropathien (Darmerkrankungen) zu beobachten sind.¹

Endoskopie:

• Eine Endoskopie reicht für den Nachweis von Zöliakie nicht aus, jedoch gibt es einige Befunde, die den Verdacht auf Zöliakie nahe legen:¹
  • Scalloping der Duodenalfalten
  • Muschelartige Veränderungen der Falten und Mosaikmuster in der Mukosa
  • Abflachung der Falten
  • Abnahme der Anzahl der Falten
  • Verlust der Zotten
  • Kleine Knötchen im Bulbus duodeni
• Bei Patienten mit Auffälligkeiten des Duodenums sollte eine endoskopische Biopsie entnommen werden; das Gleiche gilt für Patienten mit Verdacht auf Zöliakie mit normalen endoskopischen Falten, da viele Patienten mit bestätigter Zöliakie augenscheinlich normale Falten aufweisen.¹
• Bei Kindern mit Verdacht auf Zöliakie, die DGP-positiv aber anti-TG2-negativ getestet wurden, konnte durch eine Biopsie nur bei 5 % (8/148) eine Zottenatrophie festgestellt werden.⁹
• Eine Video-Kapselendoskopie wird nur bei Patienten mit positiver Zöliakie-Serologie empfohlen, bei denen keine endoskopische Biopsie in Frage kommt, oder bei denen Läsionen oder Komplikationen (ulzerative Jejunitis) im unteren Abschnitt des Darms vermutet wird.³ Mit dieser Methode kann keine Gewebeprobe zum Zweck der histologischen Analyse gewonnen werden. Die Sensitivität ist genau wie bei der konventionellen Endoskopie eingeschränkt, aber die Methode ist weniger invasiv und bietet eine gute Sensitivität.³

HLA-Genotypisierung

• Eine Testung auf humane Leukozytenantigene (HLA) alleine ist nicht für eine Diagnose ausreichend.^8,10
• Allerdings ist Zöliakie bei Patienten, die negativ auf HLA-DQ2/DQ8 getestet wurden, sehr unwahrscheinlich.³
• Etwa 30–40 % der Allgemeinbevölkerung tragen HLA-DQ2 und/oder -DQ8, ohne Zöliakie zu entwickeln.¹⁰
• Die Häufigkeit von HLA-DQ2/DQ8 bei Verwandten ersten Grades von Zöliakie-Patienten ist normalerweise höher als in der Allgemeinbevölkerung (etwa 50–90 %).^11–13 Bei Personen, welche die Risikoallele tragen, wird das Zöliakie-Risiko auf zwischen 36–53 % geschätzt.¹⁰
• HLA-Tests können eingesetzt werden, um Zöliakie bei Patienten auszuschließen, die sich bereits glutenfrei ernähren oder die eine idiopathische zöliakie-ähnliche Enteropathie haben.⁷
• HLA-Tests können dabei helfen, Hochrisikopatienten unter den Personen mit an Zöliakie erkrankten Verwandten oder mit spezifischen genetischen Erkrankungen zu identifizieren.³
  • Ein negativer Test kann beruhigen, ein positiver Test kann darauf hinweisen, dass Monitoring oder Screening erforderlich ist.³
  • Es gibt Hinweise darauf, dass fast 50 % der neu diagnostizierten Zöliakie-Patienten mit familiärer Vorbelastung asymptomatisch sind.¹
  • Eine DQ-Typisierung ist bei der Einschätzung des Zöliakie-Risikos bei Autoimmunerkrankungen weniger effizient, da diese Erkrankungen selbst mit DQ2 oder DQ8 in Verbindung stehen können, auch wenn keine Zöliakie vorliegt.^14–16

Immunofluoreszenz der Haut

• Dermatitis herpetiformis (DH) ist ein verbreitetes extraintestinales Symptom von Zöliakie. Die Diagnose der DH wird durch Immunofluoreszenz zum Nachweis granulärer IgA-Ablagerungen in der papillaren Dermis bestätigt. Ein positives Testergebnis gilt als ausreichender Nachweis von Zöliakie bei Patienten mit DH, unabhängig von serologischen und intestinalen histologischen Auffälligkeiten.¹⁷

Diagnostischer Algorithmus

Um die Diagnose Zöliakie abzusichern, sind mehrere diagnostische Methoden erforderlich. Eine Methode alleine (Anamnese, klinische Untersuchung, Serologie, Test auf humane Leukozytenantigene, Histopathologie) wird nicht als für eine Diagnose ausreichend betrachtet.¹⁸ Es wird stark davon abgeraten, die Diagnose auf eine klinischer Beurteilung alleine zu stützen, da hier die Gefahr einer Fehldiagnose groß ist und nur einer Minderheit an Patienten geholfen werden kann.¹

Serologischer Test als erste Untersuchung

• Anti-TG2-IgA Tests und die Messung von IgA im Gesamtserum gelten als erste Untersuchung auf symptomatische sowie asymptomatische Zöliakie.¹
  • Bei einem negativen Ergebnis des Tests auf anti-TG2 sowie normalem Gesamt-IgA kann man die Diagnose Zöliakie bei Patienten mit geringer Wahrscheinlichkeit einer Zöliakie ausschließen.⁷
• Bei Kindern genügt ein hoher TG2-IgA-Titer (≥ 10 x ULN) mit positivem EMA aus einer zweiten Blutprobe, um auch ohne Biopsie Zöliakie zu diagnostizieren.¹⁸
  • Die Option einer Diagnose ohne Biopsie sollte mit der Familie des Patienten besprochen werden.¹⁸
  • Kinder mit positivem anti-TG2 aber ≤ 10 x ULN oder mit isolierter DGP-Positivität sollten zur Vermeidung einer falsch-positiven Diagnose einer Darmbiopsie unterzogen werden.¹⁸
  • DGP-Tests werden nicht für eine Bestätigung von Zöliakie bei Kindern mit hohem anti-TG2 Titer empfohlen.¹⁸
• Bei Erwachsenen ist eine Kombination aus positivem anti-TG2- oder EMA-Test des Serums und mittels Darmbiopsie gefundenen Zottenauffälligkeiten das beste Diagnosekriterium für Zöliakie.¹
  • Der Verzicht auf eine Biopsie und Diagnosestellung mittels hoch-positivem serologischem Test (siehe Leitlinien für die Pädiatrie) wurde für Erwachsene in Erwägung gezogen, wird aber in den meisten Leitlinien nicht als Goldstandard für Diagnosekriterien empfohlen.^1–3,5,7
• Bei Patienten mit negativem anti-TG2/EMA sowie negativem HLA-DQ2/DQ8 kann Zöliakie ausgeschlossen werden.^1,3
  • Manche Methoden zur HLA-DQ-Typisierung können bei Patienten mit positivem anti-TG2/EMA seltene oder variante DQ2- oder DQ8-Allele eventuell nicht nachweisen.^18,19
• Abbildung 1 zeigt einen möglichen Diagnosealgorithmus für serologische Tests.

Abbildung 1: Serologischer Diagnosealgorithmus für Zöliakie. Adaptiert nach Pelkowski & Vieara 2014.⁸

Bestätigung der Diagnose mit Histologie

Marsh II/III

• Zöliakie kann bei Patienten mit positiven anti-TG2-Antikörpern und Marsh-II oder Marsh–III-Läsionen bestätigt werden.³

Marsh I

• Zwar können Marsh-I-Läsionen (normale Zottenarchitektur und erhöhte intraepitheliale Lymphozyten) zum histologischen Spektrum bei Zöliakie gehören, jedoch haben nur etwa 16 % der Patienten mit Marsh I auch Zöliakie.³
• Marsh-I-Läsionen kommen auch bei anderen Enteropathien, Nahrungsmittelallergien, postinfektiösen Erkrankungen etc. vor und sprechen nicht auf eine GFD an.³
• Patienten mit Dermatitis herpetiformis als vorrangigem Symptom können zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine normale (Marsh-0-) oder Marsh-I-Histologie haben. In diesen Fällen kann ein positiver Immunfluoreszenztest der Haut die Diagnose bestätigen (eine normale histologische Untersuchung der Haut ist nicht spezifisch genug und reicht deshalb nicht aus).¹⁷
• Bei symptomatischen Patienten und/oder Personen mit Marsh-I-Klassifikation sowie auffälligen Laborbefunden:
  • Positive anti-TG2 und EMA weisen mit hoher Wahrscheinlichkeit auf Zöliakie hin; eine normale Zottenarchitektur in Kombination mit positivem anti-TG2 und EMA sowie korrektem HLA-DQ gilt als potenzielle Zöliakie und muss von einem Spezialisten weiter untersucht werden.³
  • Bei negativen EMA sollte ein HLA-Test durchgeführt werden. Bei negativem HLA-DQ2/8 kann Zöliakie ausgeschlossen werden, während ein positiver HLA-DQ2/8-Test keine klare Aussage zulässt und nach 6–12 Monaten wiederholt werden sollte.³
• Abbildung 2 zeigt einen Diagnosealgorithmus für Patienten mit positiver Serologie und Marsh-I-Histologie.

March 0 (normale Histologie)

• Bei erhöhtem anti-TG2-Titer und normaler Histologie:
  • Die Biopsien sollten von einem auf Zöliakie spezialisierten Pathologen untersucht werden. Dabei sind die Art der Biopsie-Entnahme und die Orientierung der Präsentation in Betracht zu ziehen.
  • Die Biopsie kann nach einer Gluten-Challenge oder nach längerer glutenhaltiger Ernährung wiederholt werden.³
  • Es sollte auch ein HLA- und ein EMA-Test durchgeführt werden.³
  • IgA-TG2-Ablagerungen im Darmgewebe sprechen für eine Zöliakie-Diagnose, jedoch wird ein solcher Test nur in Speziallaboren durchgeführt.²⁰

Abbildung 2: Diagnoseansatz für Patienten mit positiver Serologie und Marsh-I-Histologie. Adaptiert nach Al-Toma A, et al. 2019.³

Optimale Methoden zur Diagnose: Die Diagnosekaskade¹

• Ein universeller Diagnostik-Goldstandard würde eine vergleichbare Epidemiologie und ein vergleichbares klinisches Setting überall auf der Welt erfordern. Diagnostische Tests und ärztliche Behandlungsangebote müssten flächendeckend zur Verfügung stehen.
• Die Leitlinien zur Zöliakie der World Gastroenterology Organisation (WGO) empfehlen Diagnosekaskaden, die eine Zöliakie-Diagnostik auf Grundlage der verfügbaren Ressourcen und des gegebenen Kontexts unterstützen.
• Der Arzt sollte immer mit der Anamnese und einer körperlichen Untersuchung beginnen. Je nach verfügbaren Ressourcen sollte dann dem unten beschriebenen Workflow gefolgt werden.

Adaptiert nach WGO Global Guidelines Celiac Disease. 2016¹

Gluten-Challenge

• Bei der Gluten-Challenge handelt es sich um ein kontrolliertes diagnostisches Verfahren unter ärztlicher Aufsicht. Sie ist dann sinnvoll, wenn eine abschließende Zöliakie-Diagnose bei Personen unter GFD fraglich oder nicht aufschlussreich ist.⁵
• Bei Patienten unter 2 Jahren, welche die aktuellen diagnostischen Kriterien für Zöliakie erfüllen, wird eine routinemäßige Gluten-Challenge nicht mehr empfohlen.
• Für eine Gluten-Challenge sollte die Aufnahme von Gluten über 14 Tage bei ≥ 3 g pro Tag liegen, um eine histologische und serologische Veränderung bei erwachsenen Patienten auszulösen. Je nach serologischen Ergebnissen kann die Challenge auf bis zu 8 Wochen verlängert werden.⁵
• Bei nicht diagnostizierten Erwachsenen unter GFD wird eine Gluten-Challenge über mindestens 3 Monate empfohlen, weil erst dann erhöhte Antikörperspiegel zu beobachten sind. Bei Kindern kann es sowohl schneller als auch langsamer zu einem diagnostisch relevanten Antikörperspiegel kommen.^21,22
• Eine GFD sollte lebenslang eingehalten werden, nicht nur um einen klinischen Rückfall und Malabsorption zu vermeiden, sondern auch um Komplikationen vorzubeugen.²³ Zwar gibt es Hinweise darauf, dass ein bestimmter Anteil der Patienten eine Glutentoleranz entwickeln und folglich Gluten wieder schrittweise zur Ernährung hinzufügen kann,²³ doch haben einige Studien gezeigt, dass ein histologischer Rückfall auch nach mehreren Jahren der glutenhaltigen Ernährung möglich ist. Eine langfristige Nachbeobachtungsphase ist deshalb erforderlich.²⁴

Differentialdiagnose⁷

Die Anzeichen und Symptome der Zöliakie sind denen anderer gastrointestinaler Komplikationen ähnlich, was es umso schwieriger macht, Zöliakie zu erkennen und zu diagnostizieren.  Die unten stehende Tabelle fasst zusammen, wie andere Erkrankungen von Zöliakie unterschieden werden können.

Tests nach einer Diagnose

• Laboruntersuchungen in der Nachbeobachtungsphase werden empfohlen. Dazu sollten ein großes Blutbild, Eisenspiegel (möglichst Ferritin), Vitamin B12, Vitamin D, Kalzium sowie Zöliakie-Serologie-Tests (möglichst anti-TG2 oder der Test, der anfänglich positiv getestet wurde) gehören.¹
• Nach Umstellung auf eine GFD können serologische Tests keine geringen Glutenmengen in der Nahrung nachweisen; deshalb ist ein multidisziplinärer Ansatz erforderlich, um eine Abheilung der Mukosa zu erreichen und die Adhärenz des Patienten zur GFD zu fördern.¹ Persistent positive anti-TG2- oder EMA-Tests weisen auf die regelmäßige Einnahme signifikanter Mengen an Gluten und damit die Nicht-Adhärenz des Patienten zur GFD hin.
• Bei Patienten mit anhaltenden Symptomen ist eine Darmbiopsie unabhängig von einer selbstberichteten Adhärenz zur GFD unerlässlich.¹ Wenn die Symptome klar sind und die Serologie wieder normal ist, ist bei Einhaltung einer GFD keine weitere Biopsie erforderlich.
• Auffällige Leberwerte sollten überwacht werden. Wenn derartige Auffälligkeit länger bestehen, ist eine weitere Beurteilung (immunologisch, radiologisch und/oder histopathologisch) vonnöten.³
• Eine zusätzliche Duodenalbiopsie kann helfen, die Abheilung der Mukosa zu bewerten und die Adhärenz zur GFD zu überwachen; allerdings sind keine Intervalle dafür definiert.¹
• Sowohl Erwachsene als auch Kinder sollten jährlich im Hinblick auf Anthropometrie, Pubertätsentwicklung und Zöliakie-spezifische Serologie hin untersucht werden. Außerdem sollte die Knochenmineraldichte gemessen werden, um Veränderungen der Knochenmasse unter einer GFD zu bewerten.¹ Auch Tests auf assoziierte Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen sind angezeigt (Schilddrüsenfunktion, TSH, TPO).⁵
• Die Messung des intestinal-fatty acid binding protein (I-FABP) im Serum kann eine persistente Mukosaschädigung nachweisen. Die Adhärenz zu einer GFD kann auch über den Nachweis von Gluten-Peptiden im Stuhl oder im Urin bewertet werden.³

Künftige Entwicklungen

• Spezifischere diagnostische Verfahren wie etwa die Doppelballon-Enteroskopie, Kapselendoskopie und Magnetresonanzthomographie können bei komplizierten Fällen sinnvoll sein.²⁵
• Neue Techniken wie die konfokale oder hochauflösende Zoom-Endoskopie, Schmalband-Bildgebung und optische Kohärenztomographie können genauere Ergebnisse erzielen und eine frühere Zöliakie-Diagnose ermöglichen; allerdings sind sie teuer, nicht immer verfügbar und nicht immer gut verträglich.⁵
• Wenn keine Antikörper-Tests durch ein Labor verfügbar sind, kann ein in der Arztpraxis durchgeführter Schnelltest auf anti-TG2 eine erste Einschätzung ermöglichen, bevor die Glutenaufnahme verändert wird. Tests in der Arztpraxis sind außerdem kostenwirksame Alternativen zu Massenscreenings zur Identifizierung nicht diagnostizierter Zöliakie-Fälle.^26-28

Zusammenfassung

• Zöliakie ist schwierig zu diagnostizieren, weil die Anzeichen und Symptome ein breites klinisches Spektrum abdecken und weil die besten diagnostischen Ansätze unter Mitarbeitern im Gesundheitswesen und Patienten gleichermaßen nicht bekannt genug sind.
• Patienten, bei denen Zöliakie lange nicht behandelt wird, unterliegen einem erhöhten Risiko von bösartigen Tumoren, Unfruchtbarkeit, Knochenproblemen und erhöhter Mortalität aufgrund von Zöliakie-Komplikationen.
• Anti-TG2-IgA- und Gesamt-IgA-Tests sind die erste Untersuchung auf symptomatische sowie asymptomatische Zöliakie.
• Wenn der erste Test positiv ausfällt oder der anti-TG2-IgA-Titer grenzwertig ist, werden zusätzliche Immunoassays wie etwa EMA empfohlen.
• Für Patienten mit IgA-Mangel ist die Kombination aus IgG-DGP und anti-TG2-IgG (oder IgG-EMA) angezeigt.
• Mit einer HLA-Genotypisierung alleine kann man keine Zöliakie-Diagnose stellen, aber diese Methode kann angewendet werden, um Zöliakie bei Patienten auszuschließen, die sich bereits glutenfrei ernähren oder die eine zöliakie-ähnliche Enteropathie haben.
• Eine Kombination aus Endoskopie und Darmbiopsie sowie positivem anti-TG2- oder EMA-Test des Serums ist zum heutigen Zeitpunkt das beste Diagnosekriterium für Zöliakie.
• Histologische Läsionen können ohne die Unterstützung durch serologische Ergebnisse keine spezifische/genaue Diagnose liefern.
• Bei Kindern mit einem hohen (≥ 10 x ULN) anti-TG2-Spiegel und EMA-Positivität in einer zweiten Blutprobe kann auch ohne Darmbiopsie Zöliakie diagnostiziert werden.
• Nach der Diagnose sollten serologische Tests durchgeführt werden. Dazu sollten ein großes Blutbild, Eisenspiegel, Vitamin B12, Vitamin D, Kalzium sowie Zöliakie-Serologie-Tests (z.B. anti-TG2 IgA) gehören.
• Eine Duodenalbiopsie kann helfen, die Abheilung und die Adhärenz zur GFD zu bewerten.

Quellenangaben

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