Zöliakie Einführung

Lernziele

Nach Abschluss dieses Kapitels können die Teilnehmer:

1. Zöliakie sowie ihre möglichen Anzeichen und Symptome beschreiben
2. Mit Zöliakie assoziierte Komplikationen und Prognosen verstehen
3. Typische Fehldiagnosen und typischerweise anstelle von Zöliakie diagnostizierte Darmerkrankungen erkennen

Zöliakie – Eine kurze Einführung

• Zöliakie ist eine chronische Autoimmunerkrankung mit Multiorganbeteiligung, die bei Personen mit genetischer Prädisposition durch Gluten in der Ernährung ausgelöst wird.^1,2
• Gluten ist eine in Weizen, Roggen und Gerste enthaltene Proteinkomponente. Sie wird im menschlichen Darm nur schlecht verdaut, auch wenn keine Zöliakie vorliegt. Hafer enthält ein glutenähnliches, unschädliches Protein.²
• Bei Menschen mit Zöliakie führt die Gluten-Exposition zu einer Schädigung des Darms, die unterschiedlich stark ausfallen kann. Die chronische Entzündung des Darms ist charakteristisch für Zöliakie.²
• Zöliakie wird auch als glutensensitive Enteropathie oder einheimische Sprue bezeichnet.³ Diese Terminologie wird allerdings nicht empfohlen.²

Epidemiologie und Prävalenz

• Die Prävalenz von Zöliakie hat in den letzten 50 Jahren stark zugenommen. Dies ist in großem Maße auf verbesserte Diagnosewerkzeuge und vermehrtes Screening von Hochrisiko-Personen zurückzuführen.¹ Dennoch bleibt Zöliakie bei der Mehrzahl der betroffenen Patienten unerkannt.^1,3
• Bis in die 80er Jahre galt Zöliakie als seltene Erkrankung, die hauptsächlich Kinder betrifft.⁴ Mittlerweile wissen wir, dass die Erkrankung alle Altersklassen betrifft, wobei auch ältere Menschen und vor allem Frauen betroffen sind.⁴
• Weltweit leidet etwa 1 % der Bevölkerung an Zöliakie. In den einzelnen Ländern gibt es jedoch signifikante Abweichungen – die Prävalenz reicht von 0,33 % in Irland bis zu 2 % in Finnland.³
• Laut Evidenz bleiben im Durchschnitt vier von fünf Zöliakie-Fällen unerkannt.^5,6

Ätiologie

• Zöliakie entwickelt sich aufgrund mangelnder Immuntoleranz gegenüber Peptid-Antigenen aus Gluten-Proteinen – den sogenannten Prolaminen.
• Prolamine können durch menschliche Proteasen nicht vollständig abgebaut werden. Fragmente bleiben im Dünndarmlumen intakt und lösen dort eine Immunaktivierung aus, die den Darm schädigt.⁷
• Gluten oder Glutenderivate provozieren eine Autoimmunreaktion gegen ein Eigenprotein, die sogenannte Gewebstransglutaminase (tTG) oder Transglutaminase-2 (TG2), die im Darm und in anderen Organen vorkommt. TG2-Autoantikörper sind ein Marker für die Diagnostik und Verlaufskontrolle von Zöliakie, da ihre Bildung glutenabhängig ist.⁸
• Zöliakie scheint eine multifaktorielle Erkrankung zu sein. Humane Leukozyten-Antigen-
  (HLA-)-Risikoallele müssen vorliegen, sind aber nicht die einzigen Marker für einen Zöliakie-Befund.³ Beim Großteil der Zöliakie-Patienten liegt das HLA-DQ2- oder das HLA-DQ8-Allel²
• Auch nicht-HLA-Gene tragen zu einer genetischen Suszeptibilität bei.³
• Für eine Zöliakie-Pathogenese muss Gluten in der Ernährung vorhanden Gluten löst Veränderungen in der Darmpermeabilität, der HLA-Erkennung und der Immunreaktion auf Gluten und TG2 aus. All diese Faktoren tragen zur Entstehung von Zöliakie bei.⁹
• Auch bei genetischer Prädisposition entwickelt sich die Erkrankung nur bei glutenhaltiger Ernährung.³

Klinisches Erscheinungsbild

• Das klinische Erscheinungsbild von Zöliakie ist sehr unterschiedlich. Die Symptome können in jeder Lebensphase auftreten, wenn Gluten in der Ernährung vorhanden ist.⁴
• Häufige Anzeichen und Symptome:⁷
  1. Magen-Darm-Symptome (i. d. R. schwach, z. B. Diarrhoe oder Völlegefühl)
  2. Eisenmangel (mit oder ohne Anämie)
  3. Chronische Müdigkeit
  4. Verminderte Knochenmineraldichte
• In seltenen Fällen kann bei Zöliakie Dermatitis herpetiformis (eine spezifische kutane Manifestation von Zöliakie) und eine Gluten-Ataxie (eine idiopathische, sporadische Ataxie mit positiven serologischen Markern für eine Gluten-Sensibilisierung) auftreten. Ebenso können andere extraintestinale Manifestationen auftreten.^3,9
• Zöliakie kann außerdem mit Ataxie und ohne begleitende Enteropathie auftreten. In solchen Fällen ist die Diagnostik kompliziert und erfordert in der Regel die Überweisung an einen Spezialisten sowie eine genaue klinische und serologische Beobachtung.¹⁰
• Je nach klinischer, immunologischer und histopathologischer Ausprägung kann Zöliakie als symptomatisch/asymptomatisch, klassisch/nicht klassisch, subklinisch oder refraktär klassifiziert werden.²
• Für Zöliakie werden bislang hauptsächlich drei histologische Klassifikationen verwendet:
  1. Die Marsh-Klassifikation war die erste, mit der die Schädigung der Darmschleimhaut mit der progressiven Gluten-Aufnahme von Zöliakie-Patienten assoziiert wurde (siehe Tabelle).^2,11

*Spätere Studien legen nahe, dass der ideale Grenzwert für den Normalbereich der intraepithelialen Lymphozyten bei 18/100 Enterozyten liegt

• 2. Die Marsh-Oberhuber-Klassifikation unterteilt den Typ 3 je nach Grad der Zottenatrophie in die Typen 3a, 3b und 3c. Die Marsh-Oberhuber-Klassifikation wird derzeit von den meisten Pathologen verwendet, obwohl Marsh selbst gegen diese Sub-Klassifizierung war.^1,12
     • Mittlerweile verliert die Einstufung der Schwere gegenüber der morphometrischen Messung des Verhältnisses der Zottenhöhe zur Kryptentiefe an Bedeutung.¹³
  3. Die Corazza-Klassifikation zielt auf eine Vereinfachung des Einstufungssystems ab, um die Unstimmigkeiten der vorgenannten Klassifikationen zu minimieren und den Vergleich zwischen Biopsien in der Nachbeobachtungsphase zu erleichtern.¹

• Diese Klassifikationen stellen zwar die bislang übliche Praxis der Einstufung der Schleimhaut-Architektur dar, werden aber zunehmend von der Klassifikation durch Morphometrie abgelöst. Bei Menschen mit bestimmten serologischen und genetischen Kriterien kann die Diagnose von Zöliakie serologisch erfolgen (mit oder ohne Biopsie), einschlägige Leitlinien empfehlen bei Erwachsenen aber nach wie vor die Bestätigung durch eine Biopsie.^1,14,15

Ursachen und Prädispositionsfaktoren

• Zöliakie kann jederzeit nach der Einführung von Gluten ausbrechen. Dieses ist jedoch häufig nicht der einzige Auslöser.
• Die ersten Symptome können deutlich später als der Ausbruch der Erkrankung selbst auftreten. Obwohl zum klinischen Bild von Zöliakie typische Symptome einer Malabsorption gehören können, gibt es auch oligosymptomatische und sogar asymptomatische Fälle. Diese werden meist beim Screening von Hochrisikogruppen diagnostiziert.¹⁶
• Umweltbedingte Auslöser können z. B. Magen-Darm-Infektionen, Medikamente, Interferon-alpha und Operationen sein.¹
• Durch Reoviren ausgelöste Virusinfektionen stehen in Verdacht, die Entwicklung von Zöliakie zu begünstigen.¹⁷
• Es wurden mehrere genetische Risikofaktoren identifiziert, von denen die meisten mit immunologischen sowie B-Zell- und T-Zell-Funktionen assoziiert sind.⁴ Das höchste Risiko ist mit HLA-Risikoallelen assoziiert (HLA-DQ2 und HLA-DQ8).¹
• Glutenreaktive CD4-T-Zellen (alpha/beta-T-Zell-Rezeptor-Expression) sind Indikatoren für Zöliakie, die bei Menschen ohne Zöliakie nicht vorkommen.⁴
• Zöliakie in der Familiengeschichte erhöht das Zöliakie-Risiko. Bei Verwandten ersten Grades (insbesondere bei monozygoten Zwillingen) ist das Risiko im Vergleich zu Verwandten zweiten Grades höher, aber es liegt in beiden Fällen ein erhöhtes Zöliakie-Risiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung vor.^1,4 Bei einem Kind mit einem Verwandten ersten Grades mit Zöliakie liegt das Risiko bei 5 bis 10 %.^1,7
• Bestimmte Autoimmunerkrankungen und genetische Syndrome sind mit einer erhöhten Zöliakie-Prävalenz assoziiert. Dazu zählen: Diabetes mellitus Typ 1, autoimmun bedingte Schilddrüsen- oder Lebererkrankungen, Down-Syndrom, Turner-Syndrom, Williams-Beuren-Syndrom und selektiver IgA-Mangel.^1,3

Anzeichen und Symptome

• Die klassische Zöliakie ist mit einer Malabsorption assoziiert, die sich in Form von Diarrhoe, Steatorrhoe, Gewichtsverlust oder Gedeihstörung zeigt.²
• Die nicht klassische Zöliakie kann ohne distinkte Symptome einer Malabsorption, aber mit Eisenmangelanämie auftreten.⁴
• Zöliakie kann auch asymptomatisch verlaufen. In solchen Fällen wird die Erkrankung nur im Rahmen von Massentests festgestellt.² Manche Patienten sind symptomfrei, zeigen jedoch klinische oder Laboranzeichen. In diesem Fall spricht man von subklinischer Zöliakie.²
• Man geht zunehmend davon aus, dass Zöliakie mit unterschiedlichen Anzeichen und Symptomen auftritt. Diese können Anämie, unklare Bauchbeschwerden, Knochen- und Fertilitätsprobleme, Neuropathie, Ataxie und Depression umfassen. (Abbildung 1)³
• Die Symptome können sich mit dem Alter ändern. Bei Kindern treten insbesondere Mangelernährung, Wachstumsverzögerung und Pubertätsverzögerung auf.¹⁶

Abbildung 1: Die Anzeichen und Symptome von Zöliakie sind sehr vielseitig und können je nach Patient stark variieren.^3,7,10,16,18

• Zöliakie-Patienten können nach ihrem klinischen Bild und dem Ansprechen auf eine glutenfreie Diät (GFD) in Untergruppen eingeteilt werden. Die verschiedenen Untergruppen werden im Folgenden aufgeführt (Anmerkung: Dies ist keine offizielle Klassifikation von Zöliakie).^2,7

Zöliakie – Komplikationen

• Knochen: Zöliakie-Patienten haben ein höheres Osteopenie- und Frakturrisiko sowie ein höheres Risiko für einen frühzeitigen Ausbruch von Osteoporose und Osteomalazie. Patienten mit schwerer Zöliakie haben sehr niedrige Serumkalziumwerte sowie einen erhöhten Parathormonspiegel.¹
• Krebs: Zöliakie-Patienten haben ein hohes Risiko, bösartige Veränderungen wie Enteropathie-assoziierte T-Zell-Lymphome oder lymphoproliferative Erkrankungen zu entwickeln.¹
• Haut: Dermatitis herpetiformis ist als spezifische kutane Manifestation charakteristisch für Zöliakie, und weist die gleichen HLA-Haplotypen auf wie Zöliakie. Weitere durch Zöliakie ausgelöste Hauterkrankungen sind z. B. Psoriasis und unspezifische dermatologische Probleme (wie z. B. trockene Haut, Neigung zu Hämatomen, brüchige Nägel und dünner werdendes Haar).¹
• Oral: Entwickelt sich Zöliakie vor dem 7. Lebensjahr, können Anomalien in der Entwicklung der bleibenden Zähne und der Zahnschmelzstruktur (sowohl Hypoplasie als auch Hypomineralisierung) auftreten.¹
• Neurologisch: Die häufigste neurologische Erkrankung bei Zöliakie ist die Gluten-Ataxie, gefolgt von der idiopathischen peripheren Neuropathie, Gluten-Enzephalopathie und Epilepsie. Mit Zöliakie assoziierte psychiatrische Komplikationen umfassen Angst, Depression, Lernstörungen, Schlaf- und Essstörungen.¹
• Kardiovaskulär: Kardiomyopathie und Myokarditis können zu chronischer oder akuter Herzinsuffizienz führen.¹⁸
• Reproduktionsstörungen: Es gibt Nachweise dafür, dass sich die fruchtbare Lebensspanne bei Zöliakie verringert – durch eine verspätete Menarche oder vorzeitige Menopause sowie eine erhöhte Inzidenz von sekundärer Amenorrhö. Ebenso ist Zöliakie nachweislich mit einem erhöhten Risiko für Schwangerschaftskomplikationen und einer kurzen Stillzeit assoziiert.¹⁹ Postpartal können klinisch schwere Zöliakie-Symptome auftreten.¹

Zöliakie – Komorbiditäten

• Häufige mit Zöliakie assoziierte Störungen umfassen Schilddrüsenerkrankungen, Typ-1-Diabetes, Sjögren-Syndrom und Multiple Sklerose.^4,20
• Da die Genetik neben Umwelteinflüssen eine primäre Ursache sein kann, sind Komorbiditäten nicht immer vermeidbar.
  • Bei Zöliakie-Patienten kommen bestimmte HLA-Allele, die das Risiko für Typ-1-Diabetes, Rheumatoidarthritis und Multiple Sklerose erhöhen, überdurchschnittlich häufig vor.²⁰
  • Zöliakie erhöht außerdem die Anfälligkeit für andere Autoimmunerkrankungen wie Morbus Addison, Arthritis und Autoimmunhepatitis.²¹
• Es besteht ein erhöhtes Risiko für bestimmte Krebsarten, bei einer strengen glutenfreie Diät scheint das Risiko für manche Krebsarten allerdings zu sinken.²¹

Differentialdiagnosen

• In der westlichen Welt ist Zöliakie die häufigste Enteropathie-Ursache (intestinale Zottenatrophie mit Kryptenhyperplasie). Dennoch gibt es auch andere Erkrankungen, die Entzündungen im Dünndarm auslösen, jedoch nicht als Zöliakie eingestuft werden.²
• Die Weizenallergie ist eine immunologische Reaktion auf Weizenproteine, die nach Art der Allergenexposition und den zugrundeliegenden immunologischen Mechanismen in vier Kategorien eingeteilt werden kann:³
  • Klassische Lebensmittelallergie (Haut-, Magen-Darm- und Atemwegssymptome)
  • bewegungsinduzierte Anaphylaxie
  • Berufsbedingtes Asthma (Bäckerasthma) und Rhinitis
  • Kontakturtikaria
• Wurden Zöliakie und eine IgE-vermittelte Weizenallergie ausgeschlossen, könnten reizdarmähnliche Symptome und extraintestinale Manifestationen auf eine Nicht-Zöliakie-Glutensensitivität (NCGS) hindeuten.^1,3
• Zöliakie, Weizenallergie und NCGS weisen die folgenden klinischen und pathogenen Unterschiede auf:⁹

Zusammenfassung

• Zöliakie ist eine chronische, Autoimmunerkrankung mit Multiorganbeteiligung, die bei Personen mit genetischer Prädisposition durch Gluten in der Ernährung ausgelöst wird.^1,2
• Gluten löst Veränderungen in der Darmpermeabilität, der HLA-Erkennung und der Immunreaktion sowohl auf Gluten als auch auf das Eigenprotein Transglutaminase 2 (TG2) aus. Diese drei Auswirkungen tragen zur Entwicklung von Zöliakie bei.⁹
• Die Prävalenz von Zöliakie hat in den letzten 50 Jahren stark zugenommen. Dies ist in hohem Maße auf vermehrtes Screening und die damit einhergehende Diagnose von Hochrisiko-Personen zurückzuführen.¹ Bei Screening und Diagnostik spielt die Serologie eine wichtige Rolle (üblicherweise mit Bestätigung durch eine Biopsie) Dennoch bleibt Zöliakie bei vielen Betroffenen unerkannt.^1,3,6
• Das klinische Erscheinungsbild von Zöliakie kann sehr unterschiedlich sein. Häufige Anzeichen und Symptome:⁷
  • Magen-Darm-Symptome (i. d. R. schwach, z. B. Diarrhoe oder Völlegefühl)
  • Eisenmangel (mit oder ohne Anämie)
  • Chronische Müdigkeit
  • Verminderte Knochenmineraldichte
• Zöliakie kann jederzeit nach der Einführung von Gluten ausbrechen. Dieses ist jedoch häufig nicht der einzige Auslöser. Weitere Auslöser können z. B. Magen-Darm-Infektionen, Medikamente, Interferon-alpha und Operationen sein.¹ Die ersten Symptome können erst lange Zeit nach Ausbruch der Erkrankung selbst auftreten, und nicht bei allen Zöliakie-Patienten treten Symptome auf.
• Weitere Zöliakie-Symptome können Zähne und Knochen, Haut und Schleimhäute, das zentrale Nervensystem, Fortpflanzungssystem, Herz und das allgemeine psychische und physische Wohlbefinden betreffen.^1,4,19
• Differentialdiagnosen zur Zöliakie sind Nicht-Zöliakie-Glutensensitivität und Weizenallergie.⁹

Quellenangaben

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